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Bcl蛋白概述的学习教案第1页/共21页 Bcl-2蛋白概述S1230501陈巨冰第2页/共21页 提纲1、 Bcl-2蛋白的定义2、 Bcl-2的研究历史简要回顾3、 Bcl-2蛋白家族的结构、分类与功能4、 Bcl-2信号通路简介5、 Bcl-2蛋白应用简介6、 小结第3页/共21页 1、 Bcl-2蛋白的定义定义 Bcl-2蛋白（即B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白 ）是一种具有抑制细胞凋亡的作用蛋白。 细胞凋亡的各种信号转导途径有一个共同的通路或交汇点，而该通路的交汇点受Bcl-2调节。Bcl-2蛋白家族 一组和Bcl-2蛋白在氨基酸序列或/和蛋白质空间结构上具有有同源性的蛋白质，根据功能可以分为两类：抗凋亡和促凋亡蛋白。 Bcl-2家族中抑制凋亡因子与促进凋亡因子的比例决定细胞的命运。第4页/共21页 2、 Bcl-2的研究历史简要回顾Bcl-2的研究历史简要回顾1、1985年 Tsujimoto 等人首先从滤泡型非霍奇金 B 细胞淋巴瘤第 14 和 18 号染色体易位断裂点 t ( 1 4, 18 ) ( q31～q21) 分离获得的Bcl-2基因。染色体易位使 14号染色体上的免疫球蛋白重链(IgH)基因与Bcl-2基因并列形成头尾结构， 这一异常融合基因导致Bcl-2蛋白的过度表达。2、1986年Tsujimoto等人和Cleary 等人两个团队相继成功的克隆出Bcl-2转录出的cDNA ，并根据其碱基序列推导出了Aa序列。第5页/共21页 2、 Bcl-2的研究历史简要回顾3、1988， Reed等人发现Bcl-2具有致癌潜在能力，确认第一次Bcl-2是一个原癌基因。此后不久， Vaux等人发现Bcl-2具有抗凋亡活性，这是一个里程碑式的发现，奠定了未来20年关于Bcl-2的研究方向。4、在1987和1989，Tsujimoto的研究小组and Chen-Levy 的研究小组分别证实bcl - 2是细胞内一个完整的膜蛋白。然后，在1990，Bcl-2和线粒体的联系被Hockenbery等人发现，他们的研究表明Bcl - 2抑制线粒体活性氧产生的行为于细胞程序性死亡有关。他们的这两项研究成果，为之后的研究指明了方向——Bcl-2与线粒体相关的细胞程序性死亡之间的关系。第6页/共21页 2、 Bcl-2的研究历史简要回顾5、1997-2000，由Muchmore研究小组和Fesik研究分别小组确定了Bcl-XL蛋白的三维结构，首次揭示几个Bcl - 2家族成员拥有惊人的相似的成孔细菌毒素结构域，引发了随后的一系列研究表明， Bcl-XL, Bcl-2, Bax蛋白，具有在人工合成膜形成离子通道的能力。他们的研究使接下来一段时间，人们的研究方向聚焦在Bax在MOM（线粒体外膜）上成孔机制的研究上。第7页/共21页 3、 Bcl-2蛋白家族的结构、分类与功能Bcl-2蛋白的结构与分布Bcl-2蛋白分子量为25-26KD，其C端的21个疏水氨基酸组成一个延伸的链状结构。Bcl-2家族成员都含有1-4个Bcl-2同源结构域（BH1-4），并且通常有一个羧端跨膜结构域。其中BH4是抗凋亡蛋白所特有的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域。这个链可以插到细胞的膜结构中，这一结构特点与Bcl-2调节细胞凋亡的方式和能力非常有关。已经证实Bcl-2存在于线粒体外膜、核膜和内质网膜上。第8页/共21页 3、 Bcl-2蛋白家族的结构、分类与功能分类 目前已经发现的Bcl-2蛋白家族按功能可分为两类一类是象Bcl-2一样具有抑制凋亡作用，如哺乳动物的Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、A1、线虫Ced-9、牛痘病毒E1B等，另一类具有促进凋亡作用，如Bax、Bcl-Xs、Bax、Bak、Bik/Nbk、Bid和Harakiri。第9页/共21页 3、 Bcl-2蛋白家族的结构、分类与功能Bcl-2蛋白家族按结构可分为三类（一）抗凋亡Bcl - 2蛋白，含结构域BH1、BH2、BH3、BH4如Bcl - 2，bcl xl，中，Mcl - 1和A1，通过直接与促凋亡成员作用抑制细胞死亡；（二）促凋亡蛋白Bax 和 Bak，含结构域BH1、BH2、BH3；它们直接参与MOM穿孔反应；（三）BH3- only蛋白，具有共同的基序，称为BH3结构域它感应不同的信号启动细胞凋亡。BH3- only蛋白已被进一步分为“增敏剂/ 诱导剂”，如Noxa, Bfm或Bik，可抗凋亡Bcl-2蛋白作用并中和它的抗凋亡功能，和“直接激活剂”，如Bid和Bim，它们有能力直接激活促凋亡Bcl - 2蛋白Bax and Bak。 第10页/共21页 3、 Bcl-2蛋白家族的结构、分类与功能第11页/共21页 Space-filling models of