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新药开发的途径和方法 第一节 类型衍生化与系列设计 新药开发途径可分为两方面：一是寻求新的模型化合物，确定显效化学结构，获得新结构的化合物，称作类型衍化(Lead generation)。另一则在某一确定模型化合物基础上，寻求系列中最佳化合物，称作最佳化合物设计(Lead optimization)或系列设计(Series design)。系列设计为类型衍化的继续和发展；类型衍化则为系列设计开辟新的设计条件和领域，两者相辅相成，各有其重要作用。 一、类型衍化： 模型化合物，就是可以用来作为进行结构修饰和结构改造的模型，从中可获得预期药理作用的药物。随着多种模型化合物化学结构的剖析，选择可能的显效化学结构，确定合成对象，进行合成与药效筛选，进而确定显效结构及新的模型化合物。模型化合物有多种发掘途径，以代谢过程、生命基础过程研究、受体契合方法及现有药物结构的总结性研究最为瞩 目。 以某种或多种模型化合物为对象，从受体模式等药理作用、构效关系 (SAR)一般规律及 QSAR 方法、分子特征分析与三维立体结构选择等方面进行显效的基本结构与三维立体构型和构象的诸种设想，采用计算机进行适当运算，拟定可能具有活性的不同结构类型，并从取 代基选择拟定不同类型的有关化合物。在合成对象初步拟定后，由合成设计考查合成的可能 性，然后进行合成。同时可拟定这些化合物的化学结构因素并赋值，再进行选择。此外，