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典型药物合成实例第1页/共84页 5/15/20232 4.1 麻醉药 一、全身麻醉药 依托咪酯（作于中枢神经） 仅右旋体具有麻醉作用手性碳缩合环化，引入SH去-SH第2页/共84页 5/15/20233二、局部麻醉药（作用于神经干和神经末梢）1．盐酸普鲁卡因 氧化酯化还原成盐第3页/共84页 5/15/202342．盐酸利多卡因（麻醉作用比盐酸普鲁卡因强2倍） 硝化还原酰化氨基化成盐第4页/共84页 5/15/20235 4.2 镇静催眠药 一．巴比妥类镇静催眠药的合成合成通法： 123456镇静药和催眠药间并没有明显的界限，只有量的差别。巴比土酸5位上H被取代后才显示出药物活性第5页/共84页 5/15/20236酯缩合烃化苯巴比妥 与脲缩合以氯化苄为起始原料经氰化、水解、酯化制得苯乙酸乙酯。利用其分子中α-碳上的活泼氢与不含α-氢的二元酸酯，在醇钠作用下进行克莱森酯缩合，加热脱碳，制得2-苯基-丙二酸二乙酯后，再利用一般烃化方法引入乙基，最后与脲缩合，即得苯巴比妥 第6页/共84页 5/15/20237六亚甲基四铵盐酸盐 二．苯二氮卓类催眠镇静剂1．地西泮 3-苯基-5-氯苯邻甲内酰胺(彭司勋，药物化学40-41页）乙酰氯缩合甲基化还原扩环三个共轭双键七元环叫卓第7页/共84页 5/15/202382．奥沙西泮 醇解第8页/共84页 5/15/20239三．其他类镇静催眠药 扎来普隆 二甲基甲酰胺缩醛咪唑酰胺化3－乙酰基苯胺 烷基化羟醛缩合环合 第9页/共84页 5/15/2023104.3 精神神经疾病治疗药 用于治疗精神分裂、抑郁症及其焦虑不安等，主要影响精神及行为的药物。临床上分为三大类： 抗精神病药 抗抑郁药 抗焦虑药第10页/共84页 5/15/2023114.3 精神神经疾病治疗药 一．抗精神病药1．盐酸氯丙嗪 脱羧（酚噻嗪类） 重氮化脱氮氨解氨解或烷基化第11页/共84页 5/15/2023122．氯普噻吨 Cl将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。氯普噻吨有顺反异构，顺式活性高于反式7倍，二者可用石油醚分离 ，反式也可在硫酸作用下转变成顺式。吩噻嗪第12页/共84页 5/15/202313二．非经典抗精神病药物氯氮平 （ 苯二氮卓类抗精神病药） 还原硝基N-甲基哌嗪酰胺化亲核加成成环第13页/共84页 5/15/202314三．抗抑郁药我国抑郁症在所有疾病负担中占到第四位，到2020年将占所有疾病负担的第二位，目前抑郁症已占青壮年疾病负担的第二位。抑郁症主要是情绪疾病和情感疾病10月10号“世界精神健康日”：03年主题是“精神健康从了解开始——抑郁影响每个人”。04年主题是“关注青少年精神健康”。抑郁症的终身患病率高达3．2％～5．9％，我国每年有20万人以自杀方式结束生命，其中80％的自杀者患有抑郁症。第14页/共84页 5/15/202315盐酸阿米替林 （去甲肾上腺素重摄取抑制剂） 当人体脑内肾上腺素能突出部位的去甲肾上腺素相对减少时，产生抑郁症状。去甲肾上腺素重摄取抑制剂主要为三环类化合物，化学结构中含有三个环，并且具有一个叔胺或仲胺侧链。 二苯并环庚二烯酮第15页/共84页 5/15/202316酚酞第16页/共84页 5/15/202317第17页/共84页 5/15/202318 4.4 镇痛药 药结构类型：吗啡类生物碱，吗啡半合成衍生物，全合成镇痛药。吗啡是一个历史悠久的强效镇痛药，但药理作用过于广泛，作用专一性不强，并有成瘾性和严重的呼吸抑制等缺点。自阐明吗啡结构后，从1929年以来进行了系统的研究，首先做了一些结构修饰（structural modification）工作，通过对功能团的改变发现作用好，副作用小的半合成衍生物。吗啡半合成衍生物保留了吗啡的基本母环，但结构复杂，全合成困难，天然原料的来源受限制，同时普遍没有解决吗啡毒性大，易成瘾等问题。故着手简化吗啡结构，寻找结构简单、不成瘾的全合成代用品，发现了几大类合成镇痛药。吗啡结构第18页/共84页 5/15/202319 4.4 镇痛药 枸橼酸芬太尼 枸橼酸还原迈克尔加成酯缩合环合成环水解脱羧羰基亲核加成还原丙酰化成盐苯乙睛第19页/共84页 5/15/202320盐酸美沙酮 美沙酮(methadone)只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子，将其余的四环均断开，形成一类具有镇痛活性的开链化合