医学遗传学课件-基因突变的分子.pptVIP

基因突变引起性状改变的机制 先天性代谢病（遗传性酶病） 分子病 一、基因突变可引起酶分子的缺陷 结构基因突变引起的酶结构改变　　 ①酶完全失去活性；②酶具一定程度的活性，但稳定性降低，容易被迅速裂解而失去活性；③酶与底物的亲和力降低。④复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降。 调节基因突变引起酶合成速度下降　 二、酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体致病 酶的生成和体内酶促反应 膜转运酶的缺陷 例如：色氨酸加氧酶缺乏症 患者肠粘膜细胞上缺乏色氨酸的转运酶（色氨酸加氧酶），因而色氨酸不能被吸收。 色氨酸是细胞内合成烟酰胺、5-羟色胺等的原材料，色氨酸的缺乏导致烟酰胺和5-羟色胺不能生成，从而使整个机体的代谢过程发生紊乱。 临床上主要表现为：反复发作的小脑运动失调、皮肤粗糙和色素沉着或表皮破溃等。 基因突变的分子细 胞生物学效应 基因突变的分子细胞生物学效应 前言 基因突变导致蛋白功能改变 基因突变引起性状改变的机制 基因突变→蛋白功能改变→细胞效应→性状改变 前言 人体疾病是细胞病变的综合反映，而细胞病变则是细胞在致病因素的作用下，组成细胞的若干分子相互作用的结果。生物因素、理化因素和遗传因素都可能通过各种途径影响到细胞内的成分，从而导致细胞病变。 基因突变引起蛋白功能改变 突变影响活性蛋白的生物合成 突变改变了蛋白质的功能效应 突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系 蛋白质的分子异常与临床表现的关系 一、突变蛋白 原发性损害(primary abnormalities) 突变改变了蛋白质的一级结构 继发性损害(secondary abnormalities) 突变干扰多肽链的合成过程 突变蛋白 突变与疾病的关系 突变涉及的 步骤 原发损害 病例 继发性损害 病例 核苷酸序列 转录、RNA剪切 地中海贫血、HPFH 转录的调节 急性间隙性卟啉症 mRNA 翻译 地中海贫血 翻译的调节 急性间隙性卟啉症 多肽 多肽链折叠 LDL受体突变2型 翻译后修饰 Ehlers-Danlos综合征 三维空间构象 亚单位聚合、 细胞定位 胶原形成缺陷 亚单位聚合和亚细 胞定位的调节 Zellweger综合征、I细 胞病 生物学功能 蛋白质降解 Tay-Sachs病 蛋白质降解的调节 未知 影响mRNA和蛋白质合成的突变 影响mRNA和蛋白质合成的原发缺陷 例如：β-珠蛋白生成障碍性贫血 点突变导致转录受阻 β-珠蛋白生成减少 影响mRNA和蛋白质合成速率的继发缺陷 例如：急性间隙性卟啉症 血红素的合成与急性卟啉症的发生 例如：急性间隙性卟啉症 缺乏PBG脱氨酶使细胞内ALA、胆色素原不能转化为血红素，血红素含量下降；而血红素的下降则调节着ALA合成酶表达的增加ALA和胆色素原更严重的积聚，导致疾病。 急性间隙性卟啉症 （青春期以后出现神经 系统症状） 急性间隙性卟啉症患者 患有急性间隙性卟啉症的英王乔治 影响蛋白质结构的突变 改变蛋白质结构的原发性突变 例如：Huntington 舞蹈病 例如：Huntington 舞蹈病 影响蛋白质结构的继发性因素-翻译后修饰缺陷 例如：Ehlers-Danlos综合征Ⅱ型 赖氨酸羟化酶缺陷所致，胶原分子上的赖氨酸不能被羟化，使胶原分子间的连结发生障碍，而不能适应于组织细胞内胶原网络结构的形成，最终而导致结缔组织的结构改变和功能紊乱。 Ehlers-Danlos综合征 影响蛋白质的亚细胞定位的因素 影响蛋白质细胞转运的原发缺陷 例如：甲基丙二氨酸尿症 甲基丙二酰辅酶A羧基变位酶基因突变，使其不能进入线粒体。线粒体内的甲基丙酰CoA因此不能转变为琥珀酰CoA，在线粒体内堆积而发病。 影响蛋白质细胞内转运的继发因素 例如：I-细胞病 溶酶体内的酸性水解酶的转运受阻，甘露糖转变为M-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能进入溶酶体而堆积于细胞质中并释放到体液中。 I-细胞病 患者具有多种临床效应， 包括骨骼异常、严重 的生长迟缓和智力低下等。 影响蛋白质与其它因子结合的突变 影响亚单位组装成多聚体相互集积的原发突变 例如：成骨不全症 蛋白亚单位亲和力减低，如Ⅰ型胶原组装异常致使骨发育不良。 由于不能形成多聚体蛋白而引起继发性功能缺陷 例如：Zellweger综合征 （脑-肝-肾综合症） 孪生兄弟中一为Zellweger综合征患者（右），一正常。 影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除