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GnRH及其类似物相关知识第1页/共27页 目录第2页/共27页 GnRH下丘脑-垂体-性腺轴HPG第3页/共27页 他汀类药物促性腺激素释放激素 (Gonadotropin-releasing hormone, GnRH) =黄体生成素释放激素（LHRH） 促性腺激素释放激素类似物 (Gonadotropin-releasing hormone analog, GnRH analog) 分为两类： GnRH激动剂 (GnRH agonist) GnRH拮抗剂 (GnRH antagonist) 第4页/共27页 GnRH及其类似物分子结构 天然GnRHP谷氨酸--组氨酸--色氨酸--丝氨酸-色氨酸--甘氨酸--亮氨酸-精氨酸-脯氨酸-甘氨酸-NH2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 P谷氨酸--组氨酸--色氨酸--丝氨酸-色氨酸-D-亮氨酸--亮氨酸-精氨酸--- N-乙基-脯氨酰胺 醋酸1989 年，日本武田研发的长效醋酸亮丙瑞林注射剂，即抑那通?，首先通过美国FDA核准上市，成为世界上第一个通过FDA的长效GnRH类似物。1、Chabbert Buffet N. GnRH antagonists. Clin Obstet Gynecol. 2003,46(2):2542、张中书等,GnRH类似物的临床应用 放射免疫学杂志2008年第21卷第4期戈舍瑞林 ：第6位 L-甘氨酸被 D-丝氨酸取代曲普瑞林 ：第6位 L-甘氨酸被 D-色氨酸取代亮丙瑞林第5页/共27页 通用名商品名注射用醋酸亮丙瑞林微球抑那通（Takeda）贝依（上海丽珠制药有限公司）注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球博恩诺康（北京博恩特药业有限公司）醋酸戈舍瑞林缓释植入剂诺雷得（AstraZeneca UK Limited）注射用醋酸曲普瑞林达菲林（Beaufour Ipsen Pharma）醋酸曲普瑞林注射液达必佳（Ferring GmbH）国内主要的GnRHa产品第6页/共27页 产品包装第7页/共27页 目录第8页/共27页 GnRHa作用机制与HPG轴有关的主要疾病：1、中枢性性早熟2、子宫内膜异位症3、乳腺癌4、前列腺癌5、其他：子宫肌瘤、功血等第9页/共27页 GnRHa作用机制第10页/共27页 目录第11页/共27页 释放系统第12页/共27页 醋酸亮丙瑞林 可生物降解的高分子聚合物 微球的横断面 Advanced Drug Delivery Reviews 1997;28:43–70抑那通? 创新型的微球缓释技术抑那通?的DDS（Drug Delivery System [药物输送系统]）将醋酸亮丙瑞林“嵌入” 在乳酸和乙醇酸的共聚物(3:1)[PLGA]或者以乳酸共聚体[PLA]作为基质的微球中 注：抑那通? 1 M ：（PLA：PGA=3：1） PLA为乳酸；PGA为乙醇酸 不含有明胶成分微球的电子扫描图第13页/共27页 每月仅需1次给药，有效血药浓度可维持1个月其平均粒子径大约为19? 亮丙瑞林微球的消失、分解过程（体外、电镜图像）每周用电子显微镜观察置于PH7.0的磷酸缓冲液中，37℃状态下的微球分解状态抑那通独特的缓释系统第14页/共27页 平稳的血液药物浓度第15页/共27页 如何做到3个月平稳释放？聚乳酸的分子量12000-18000，平均15000，可以保持13周内呈线性分解醋酸亮丙瑞林含量为12%微球的体积和均匀性10-30 um Advanced Drug Delivery Reviews 1997;28:43–70第16页/共27页 均为缓释剂型，药代动力学基本相同药代动力学第17页/共27页 抑那通?– 药代动力学（血药浓度）连续用药六个月，原型药物及代谢物均无蓄积作用。第18页/共27页 抑那通?– 药代动力学（尿中排泄）连续用药六个月，尿中原型药物及代谢物的排出率（%）第19页/共27页 第20页/共27页 常见不良反应第21页/共27页 少见不良反应第22页/共27页 禁忌第23页/共27页 总 结 （1）Gn