细胞衰老的遗传机制.pptVIP

细胞衰老的遗传机制 第一页，共十六页，2022年，8月28日 细胞衰老的概念 是细胞内部结构的衰变而导致的细胞生理功能出现衰退性 在正常情况下随着年龄的增加，机能减退，内环境稳定性降低，细胞的生理功能减退或是丧失，细胞趋向死亡，机体衰老死亡。这是一个不可逆的过程。 第二页，共十六页，2022年，8月28日 细胞衰老的特征 细胞器：核膜内陷，线粒体老化，粗面内质网量减少，溶酶体活性降低 细胞骨架的改变 细胞内生化改变 致密体的生成 细胞 衰老 膜流动性减小，选择透性降低，最后细胞膜崩解 细胞水分减少，体积缩小 细胞外基质大分子交联增加 老年斑：溶酶体活性降低，对各种外来物不能及时消化分解，使之蓄积在细胞内，形成衰老色斑。 第三页，共十六页，2022年，8月28日 关于细胞衰老的假说 细胞衰老的假说 损伤积累学说 遗传学说 端粒学说 神经内分泌免疫调节学说 衰老基因及衰老相关基因 抗衰老基因或长寿基因 代谢废物积累学说 自由基学说 线粒体DNA突变学说 MORF4 P16 P53 P21 sirt家族 第四页，共十六页，2022年，8月28日 衰老相关基因---p16 1994年美国冷泉实验室Kamb等发现的新抗癌基因 这是一种细胞周期中的基本基因，直接参予细胞周期的调控，负调节细胞增殖及分裂，在人类50%肿瘤细胞株纯发现有纯合子缺失，突变，认为P16是比P53更重要的一种新型抗癌基因. 有人把它比作细胞周期中的刹车装置，一旦失灵则会导致细胞恶性增殖，导致恶性肿瘤发生.P16基因已经在肺癌、乳腺癌、脑肿瘤、骨肿瘤、皮肤癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌和淋巴瘤、黑色素瘤中发现纯合子缺失以及无义，错义及移码突变，表明P16基因以缺失，突变方式广泛参予肿瘤形成 第五页，共十六页，2022年，8月28日 P16基因 E1 E3 E2 内含子 内含子 转录翻译 8.5kb，3个外显子和2个内含子 16kDa的蛋白质 P16蛋白：是作用于细胞分裂周期关键酶之一的CDK4抑制因子，它的缺失与大部分肿瘤有关。 第六页，共十六页，2022年，8月28日 我国童坦君院士领导的研究团队发现p16在人体细胞衰老过程中的表达持续增高，甚至较年轻细胞高10-20倍。 细胞增殖力增强，增强DNA损伤修复力与减慢端粒缩短速度，衰老表征延迟出现 抑制表达 导入 细胞衰老加快 第七页，共十六页，2022年，8月28日 检测P16基因的临床意义 P16基因参予了各种组织的肿瘤形成.因此检测P16基因的突变与缺失，是判断肿瘤的性质及预后的一项重要指标. P16基因是一个新发现的基因，它如何参予肿瘤发生发展，以及与肿瘤的分期，分级相关性如何目前尚不清楚.P16基因体积小，只有P53的1/10，用于基因诊疗、更易操作，对临床肿瘤治疗更具有现实意义，研究P16基因正是目前及今后一段时期的热 第八页，共十六页，2022年，8月28日 衰老相关基因---p53 人体抑癌基因 该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质，命名为P53。p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。 　正常P53的生物功能好似“基因组卫士（guardian of the genome）”，在G1期检查DNA损伤点，监视基因组的完整性。 p53蛋白具有特异的转录激活作用。在DNA损伤时，细胞的主要反应之一便是p53蛋白的增加。 P53蛋白主要集中于核仁区，能与DNA特异结合，其活性受磷酸化调控。 如有损伤，P53蛋白阻止DNA复制，以提供足够的时间使损伤DNA修复； 如果修复失败，P53蛋白则引发细胞凋亡; 如果p53基因的两个拷贝都发生了突变，对细胞的增殖失去控制，导致细胞癌变。 第九页，共十六页，2022年，8月28日  p21 是细胞周期抑制子家族重要成员之一,此家族还有p27 和p57。研究发现细胞周期抑制子通过抑制细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs) ,诱导细胞生长停滞。它们通常不是单独发挥作用,而是几个基因共同调控信号传导,构成不同的抑制细胞增殖周期的信号通路。p53 等抑癌基因对细胞周期停滞的诱导就是通过诱导表达p21 实现的。p21 诱导细胞衰老还可能与活性氧簇(ROS) 有关。 衰老相关基因---p21 第十页，共十六页，2022年，8月28日 P53与P21之间的关系 p21是转录因子p53的下游产物，p53是著名的肿瘤抑制因子，通过诱导细胞凋亡或生长停止，避免细胞因为DNA的损伤而发生癌变。DNA的损伤会诱导p53的表达。研究发现端粒的缩短（可视做DNA的一种损伤）也会使细胞中的p53含量明显增加。因此推测p53通过识别失去功能的端粒，继而诱导p21的表达，抑制CDK（细胞周期重要调控因子——cyclin依赖性的激酶）的活化，使