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抗血管生成剖析第1页/共43页
目录01抗血管生成是肿瘤治疗的核心02阿帕替尼的临床应用与成果阿帕替尼血管靶向治疗的探索03第2页/共43页
目录01抗血管生成是肿瘤治疗的核心02阿帕替尼的临床应用与成果阿帕替尼血管靶向治疗的探索03第3页/共43页
血管生成是肿瘤生长的关键机制Hanahan D, et al. Cell.?2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变?抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制第4页/共43页
血管生成理论的进展历程180019711983 初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF31990sFerrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Terman分离提纯VEGFR251.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677第5页/共43页
持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关Clin?Oncol,2001;19:1207-1225.肿瘤前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移明显转移灶血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段无血管期血管形成开关开启肿瘤血管化肿瘤细胞侵犯血管远端器官种植继发血管形成第6页/共43页
抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法细胞癌变小肿瘤分泌生长因子诱发新生血管血管新生血管向肿瘤供养血管血管癌细胞通过血管扩散诱发新生血管 肿瘤生长 肿瘤休眠抗肿瘤血管生成示意图阻断血管生成Folkman J. N Engl J Med.?1971;285:1182-6.第7页/共43页
VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖,迁移,通透性和生存,在血管发生和血管生成中起首要作用。Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology?7,?359-371?(May 2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。第8页/共43页
VEGFR2在血管生成中起首要作用VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合,激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路,参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12. 第9页/共43页
胃癌中VEGFR2呈广泛高表达Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.肿瘤的脉管系统中,VEGFR-2的表达是正常情况的5倍2阳性率70%第10页/共43页
VEGFR2高表达的患者预后不良Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.VEGFR-2的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素,与患者的生存密切相关。第11页/共43页
抗血管生成的靶向治疗策略抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略:减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统 抗VEGF/VEGFR的主要药物类型:抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGFR小分子TKIs第12页/共43页
抗VEGF/VEGFR的主要药物类型Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974.配体抑制VEGFR(2)的抗体内皮细胞可溶性VEGFR(VEGF-TRAP)抑制VEGFR(2)的小分子TKIs(e.g. Apatinib)抑制 VEGF的抗体VEGF第13页/共43页
抗VEGF/VEGFR的主要药物概览制
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