达托霉素介绍.pptxVIP

达托霉素介绍第1页/共17页 达托霉素属于环状脂肽抗生素，分子式1620.67。20世纪80年代末由美国礼来公司发现。1997年cubist制药公司从礼来公司获得了达托霉素的全球独家开发、生产及销售权。经过6年的研发，2003年美国FDA相继批准了达托霉素注射剂（商品名: Cubicin 克必信）。2003年，FDA批准：复杂皮肤和软组织感染2005年，FDA批准：金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎2007 年在中国开发和销售目前尚未批准系统用药。玫瑰孢链霉菌+正癸酸第2页/共17页 适应症进展复杂皮肤和软组织感染(包括创伤感染、脓疮、感染性糖尿病和非糖尿病溃疡等)与标准治疗法(万古霉素、苯唑西林或萘夫西林)疗效相当。2003年，FDA批准达托霉素治疗上述适应证。在对金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎的临床治疗中，达托霉素的治愈率与庆大霉素或青霉素+万古霉素联用的标准疗法相当。2005年，FDA批准达托霉素治疗上述适应证。非FDA批准的适应症：脾脓肿、外科伤口感染、肝脓肿、急性骨髓炎、慢性骨髓炎、糖尿病足感染、社区获得性的脓毒性关节炎开展了评价达托霉素对社区获得性肺炎住院患者疗效的Ⅲ期临床试验，未发现其疗效优于头孢曲松，因此不能作为治疗肺炎的药物(达托霉素在治疗肺内感染时由于表面活性剂的存在而降低其疗效)。对于复杂性尿路感染的Ⅲ期临床研究结果显示其与环丙沙星疗效相当，但是由于试验样本过小而不具有统计意义，需要进行进一步的研究。第3页/共17页 药理作用达托霉素具有独特的抗菌机制,即“分步作用”模式第1步:当有游离钙离子存在时,达托霉素结合到G+菌的细胞膜上,其亲脂尾不可逆地插入细胞膜中;第2步:通过寡聚化作用,达托霉素的亲脂尾在细菌细胞膜上起“离子通道”的作用;第3步:细菌细胞内的钾离子(可能还有其他离子)通过该“离子通道”大量外流,因而细菌细胞迅速除极,继而失去合成DNA、RNA及大分子蛋白质的能力,导致细菌死亡。虽然细菌被杀死,但并未溶菌,因此引起炎性反应的活性最小。达托霉素的杀菌作用速度快且具浓度依赖性。由于其独特的作用机制,使其与其他抗生素无交叉耐药性。对生长期和稳定期的细菌均有杀菌作用。从天然产物到药物——达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期·膜电位迅速去极化，抑制蛋白、DNA、RNA合成，造成细胞快速死亡第4页/共17页 抗菌活性体外活性：很强的广谱抗革兰阳性菌的活性，但对革兰阴性菌无效。葡萄球菌：包括MRSA、MRSE链球菌：包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌肠球菌：包括万古霉素敏感和耐药的菌株 艰难梭状芽胞杆菌和痤疮丙酸杆菌体内活性:艰难梭菌引起的仓鼠大肠验证模型，达托霉素比万古霉素强100倍MRS引起的大鼠心内膜炎，优于万古霉素金葡菌与肠球菌引起的小鼠骨感染，有效肺炎链球菌和耐喹诺酮菌株引起的家兔脑膜炎模型，较好肺炎链球菌引起的支气管肺泡肺炎模型，无效注意：MRSA和VRSA的耐药机制是兼容的，这2种强大的耐药机制组合使万古霉素在将来也可能会被淘汰。达托霉素在无钙离子的条件下几乎不具有抗菌活性，而在钙离子浓度为50 mg／L(为在人血清中的正常浓度)时达到最大抗菌活性。注意血钙正常。由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的蛋白和脂类混合物构成的表面活性剂，它们的存在大大降低了达托霉素的疗效。从天然产物到药物——达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期·第5页/共17页 用 法规格：0.5g （1780元/支，非中标药物，自费）用法：0.5g+10ml NS 静脉注射（ 2分钟）0.5g+50ml NS ivgtt（30分钟）剂量：* 超过28天安全性数据有限* * 如可能，应在血液透析后再给予本品说明书适应症正常剂量（＞30ml/min）肾功能不全（＜30ml/min，包括血液透析和CAPD）* * 复杂性皮肤感染4mg/kg·24h7-14天4mg/kg·48h金黄色葡萄球菌菌血症及伴发的右侧感染性心内膜炎6mg/kg·24h2-6周*6mg/kg·48h例：90kg 感染心内膜炎菌血症（MRSA）患者，男，27岁，肾功能正常。 6×90=540mg 实际给药：500mg qd + 50ml NS ivgtt （30min）说明书肝功能不全：4mg/kg qd（ABX指南）第6页/共17页 不良反应罕见速发过敏反应/超敏反应肌病和横纹肌溶解：肌痛、肌无力、CPK↑（＞1000或5倍）、肾功能↓，剂量相关嗜酸粒细胞性肺炎：有报道2-4周出现，发热、咳嗽、气短、呼吸困难。周围神经病变国际标准化比值（INR）升高/凝血酶原时间延长妊娠分级： B级哺乳：