胰岛素抵抗和代谢综合征.pptxVIP

第1页/共72页胰岛素抵抗和代谢综合征第2页/共72页第3页/共72页2型糖尿病胰岛素抵抗B细胞功能减退第4页/共72页第5页/共72页第6页/共72页第7页/共72页 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病机制中的两大要素，贯穿于2型糖尿病发生发展的始终。胰岛素抵抗主要表现为胰岛素促进外周组织(肌肉、脂肪组织)摄取和利用葡萄糖以及抑制肝糖输出的效应减弱，需机体分泌更多的胰岛素才能代偿这种缺陷，如果胰岛B细胞分泌胰岛素功能受损，不能有效代偿这种缺陷，血糖即升高，出现2型糖尿病。第8页/共72页胰岛素对葡萄糖代谢的主要作用 通过抑制糖异生和糖原分解而阻止肝脏对葡萄糖的合成。促进葡萄糖在外周组织转运，主要是在骨骼肌，而其他组织相对较少，脂肪仅占外周组织葡萄糖摄取量的1％。胰岛素刺激葡萄糖摄取作用是通过肌肉与脂肪细胞膜上的特殊葡萄糖转运蛋白(GluT-4)介导的。 第9页/共72页胰岛素抵抗概念胰岛素敏感性胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力刺激葡萄糖的利用: 肌肉与脂肪抑制葡萄糖生成: 肝脏胰岛素抵抗胰岛素敏感性降低第10页/共72页第11页/共72页第12页/共72页遗传因素GluT-4的活性改变。胰岛素受体底物(1RS一1)：IRS-1，IRS-2基因突变。糖原合成酶蛋白磷酸酶调节亚单位： P1 3—激酶基因突变。第13页/共72页第14页/共72页第15页/共72页第16页/共72页第17页/共72页第18页/共72页第19页/共72页IRSs-PI-3K －GLUT4 功能障碍葡萄糖摄取 ↓ → 葡萄糖利用下降第20页/共72页第21页/共72页骨骼肌中胰岛素作用的缺陷 已证实多数糖尿病病人肌肉组织的胰岛素抵抗是因为胰岛素信号链上具有多种缺陷，但胰岛素作用在肌肉方面的主要生化缺陷还不甚清楚。胰岛素受体结合水平似乎没有任何主要障碍，推测胰岛素抵抗在于受体后水平。胰岛素对GluT-4蛋白的转位以及刺激葡萄糖磷酸化和己糖激酶Ⅱ的表达均同样下降。 第22页/共72页脂肪组织中胰岛素作用的缺陷 游离脂肪酸(FFA)在胰岛素抵抗的发生发展中起了很重要的作用。 FFA被肝和骨骼肌细胞摄取，通过增加肝糖异生和抑制骨骼肌葡萄糖摄取及氧化而拮抗胰岛素作用。这种现象被称为“脂肪毒性作用”，因此糖尿病也被人称为“糖脂病”。第23页/共72页第24页/共72页第25页/共72页第26页/共72页肝脏组织中胰岛素作用的缺陷 2型糖尿病病人的肝脏同样存在胰岛素抵抗。空腹高血糖主要由于肝脏葡萄糖合成增加所致。 第27页/共72页性激素雄激素影响胰岛素敏感性，并造成胰岛素抵抗：(1)减少肝脏对胰岛素的降解； (2)减少外周组织对胰岛素的结合与降解；(3)高浓度的睾酮可明显降低胰岛素介导的葡萄糖转运和肌肉内糖原的合成；(4)睾酮可引起肌肉形态结构改变与胰岛素敏感性下降有关；(5)睾酮参与体内脂肪分布的调节 。雌激素具有抗雄激素作用，同时还可调节血脂代谢，升高HDL，降低LDL、三酰甘油、脂蛋白。 第28页/共72页胎儿宫内营养不良 胎儿营养不良通过直接影响胰岛素敏感组织肌肉和肝脏的生长和分化，引起胰岛素抵抗。 其原因可能因为胎儿营养不良可减少胰岛素的分泌，导致一些调节胎儿和胎盘代谢的许多激素平衡失调。肾上腺皮质激素、儿茶酚胺和p内腓肽升高具有对抗胰岛素的作用，而甲状腺素、胰岛素、胰岛素样生长因子l则降低。第29页/共72页第30页/共72页其他影响胰岛素抵抗的因素缺乏运动胰岛素原、31，32—裂解胰岛素原 药物 第31页/共72页第32页/共72页胰岛素抵抗的炎症基础 DM 炎症– IR CHD脂肪细胞是产生前炎性细胞因子的重要场所：TNF-a、FFA、IL-6、PAI-1、Resistin IKK(抑制因子激酶)TNF-a NFκB 激活NFκB调控各种炎症反应基因转录：IL-1、IL-6、ICAM-1、VCAM-1、MCP-1等。第33页/共72页胰岛素抵抗和高血压胰岛素抵抗和高血压： 胰岛素抵抗状态下胰岛素水平的升高可使血压发生改变。包括肾脏水钠潴留的增加，细胞膜上Na+—H’泵活性的加强，这些作用使细胞内钠离子的浓度升高，同时细胞内钙离子的浓度亦升高并致血管平滑肌的收缩增加。这样一来就相应增加了外周血管的阻力使舒张压升高。胰岛素水平的升高同样可能作用于下丘脑的腹侧正中区域，刺激交感神经系统的活性使血压升高。这一论点已在高血压的肥胖病人中得以证实。第34页/共72页第35页/共72页胰岛素抵抗和高甘油三酯血症胰岛素抵抗和高甘油三酯血症 许多研究者揭示了高三酯甘油血症与胰岛素抵抗紧密相联。胰岛素抵抗病人的高甘油三酯血症，部分是由于肝脏甘油三酯合成增加而致的VLDL-甘油三酯的过量