如何开展生物等效性试验.pptVIP

受试者 受试者的选择 女性要安全避孕 (cave: 是否能排除避孕药物对试验用药品的干扰？) 志愿者的表现型 (cave: 可能的副作用，例如 “弱代谢型”会导致退出试验; 变异性降低/注释; 强代谢型和弱代谢型均按照平行组设计分布) 第二十九页，共六十二页，2022年，8月28日 受试者 受试者的选择 志愿者的说明; 吸烟者, 素食者,表型 …. 志愿者健康状况的检查 (例如：心电图, 临床血液化学，血压…) 志愿者的数量取决于变异性; 至少 12名 (EU: 健康, 18-55岁; FDA:男性或女性, 18岁) 随机性 受试者: 为检测药品的差异性必须使个体差异最小！ 第三十页，共六十二页，2022年，8月28日 受试者 受试者的数目 通过有效的研究文献和初步的研究结果得出的个体差异，决定了受试者需要的数目 “低” 差异性: ~ 12 – 20 名志愿者 “高” 差异性: ~ 24 – 26 名志愿者 第三十一页，共六十二页，2022年，8月28日 受试者 受试者的数目 受试者的数目取决于试验配方和参照配方预期的平均差； 受试者数量的计算见文献 (Eur J Drug Metab Pharmacokinet 30 (2005) 41; J Biopharm Stat 13 (2003) 529; Stat Med 18 (1999) 93 …) 受试者可能退出试验的考虑因素 第三十二页，共六十二页，2022年，8月28日 受试者 受试者的数目 受试者的数目取决于期望的效果和能力水平 受试者数量的计算见文献 (Eur J Drug Metab Pharmacokinet 30 (2005) 41; J Biopharm Stat 13 (2003) 529; Stat Med 18 (1999) 93 …) 第三十三页，共六十二页，2022年，8月28日 受试者 受试者的数目 “参与到研究中受试者的人数，必须依据已经通过的标准来评估，依据对应的方法来计算(…)。新受试者人数也必须通过研究草案中的受试者人数计算方法证明有效。受试者最少12人。 WHO – working document on multisource (generic) pharmaceutical products (QAS/04.093) 第三十四页，共六十二页，2022年，8月28日 受试者 受试者退出 受试者必须遵守试验的要求 …但是 … 受试者在任何阶段退出受试! 在协议中对受试退出详细说明 (包括原因, 补偿政策, 数据管理, 后期的随访…) 伴随治疗的药物 报告 第三十五页，共六十二页，2022年，8月28日 受试者 受试者的退出 受试者必须遵守试验的要求 但是 … 依据药物成分的药动学确定出呕吐的时间限，例如：如果志愿者在服药后4小时内呕吐就必须退出。 “提前确定!!” 第三十六页，共六十二页，2022年，8月28日 受试者 交叉设计中的随机化 “拉丁方” / 平衡的 /随机的 同体对比! 平行组设计 重复设计 志愿者 第一阶段 第二阶段 1 A B 2 B A … … … 第三十七页，共六十二页，2022年，8月28日 受试者 其他 例如., 平行组设计 重复设计 第三十八页，共六十二页，2022年，8月28日 标准化操作 药物摄取的过程 服药的时间 (断食期或进食阶段) 口服液体的体积 服药的可追溯性 cave: 例如：颗粒机、干混悬剂等剂型! (见 ‘方法页’) 第三十九页，共六十二页，2022年，8月28日 标准化操作 禁食状态，例如. 给药前至少10小时要限制受试者饮食 最近一次进食 ~服药前10小时 不能服用食物和水 ~服药前2小时 给药期间 ~服用例如150-200 ml水 少量的标准化食物 ~服药4 h 后 第四十页，共六十二页，2022年，8月28日 标准化操作 服用标准化的食物和以液体 (时间，组成，摄取量) 严禁饮酒 严禁花黄素的摄入 (咖啡*, 茶, 可乐, 巧克力, 口香糖, 柚子….) 标准化的摄入方式 限制体力活动 … *cave: 停止服用可能会引起头痛。 第四十一页，共六十二页，2022年，8月28日 标准化操作 饮食情况 规定服药和用餐时间(服用标准餐前30分钟服药，餐前服用，餐后服用) 高脂肪饮食会严重影响研究结果 第四十二页，共六十二页，2022年，8月28日 研究用样品 取样 样品数量 取样次数(药峰浓度!) 取样时间(推断AUC max. 20 %) 洗脱期（不少于5个半衰期） ?必须对此药物成分的基础药代特征有一定了解 目标，阐述药物的吸收 。 (see e.g. sect. 3.1 of the EU guidance 1401