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幽门螺杆菌毒力基因与胃癌的研究进展 【关键词】螺杆菌 幽门 胃肿瘤 毒力 基因 细菌 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是引发萎缩性胃炎和 胃溃疡等慢性炎症的致病因子，流行病学和动物实验证明，Hp 慢性感 染是致使胃癌的重要危险因素，1994 年世界卫生组织已将其列为 I 类 致癌原[1]。Hp 感染机体后在临床上所表现出的不同结局除与宿主和 环境因素有关外，还与 Hp 菌株的异质性，即基因组的高度多态性有关， 尤其是毒力基因的异质性，决定 Hp 感染后是不是致使炎症、溃疡乃至 胃癌的发生。Hp 确切的致癌机制尚不清楚，大量研究说明：cagA 与 vacA 基因别离是发生胃癌的高危险因子 [2]。随后陆续发觉 iceA、 oipA、babA 等基因与胃癌的发生紧密相关，但这些基因无一单独可作 为疾病特异性的标志。随着比较基因组学和功能基因组研究的开展， 人们开始将寻觅 Hp 致病特异基因(尤其是与致癌相关的基因)的目标 投向其 “可塑区”(plasticity region)。笔者现就与胃癌相关的 Hp 毒力基因在胃癌形成进程中的作用的研究进展综述如下。 1 cagA(cytotoxin associated gene )基因与 cag 致病岛 cagA 是编码高分子量免疫活性抗原的基因，5′端相对保守， 3′端相对多变，是评判 Hp 毒力指标之一。依照 cagA 的有无通常将 HP 分成两型： Ⅰ型菌含 cagA 基因，表达 CagA 蛋白，具有空泡毒素活 性，与临床疾病关系紧密;Ⅱ型菌不含cagA 基因，不表达 CagA 蛋白， 无空泡毒素活性。1996 年，国外学者在研究Ⅰ型(VacA+,CagA+)和Ⅱ 型(VacA ,CagA )Hp 菌株的遗传学不同与致病关系时发觉，Ⅰ型Hp 菌株含有一个大约 40 kb 的特殊 DNA 片段,具有细菌致病岛的典型特 点，因此将其称为 cag 致病岛 (pathogenicisland,PAI)。cagA 是 PAI 的一个标志性基因。Held 等进行病例对照研究发觉，cagA+Hp 的患者 患胃腺癌的危险是 cagA-Hp 的倍(95% CI ～[3]。有研究人员通过对 179 例患者的平均年的随访发觉，cagA+的 Hp 菌株感染者进展成胃癌 是无 Hp 感染者的倍。还有研究发觉，cagA+的Hp 菌株感染能明显加重 胃黏膜的损伤，使其失去正常的上皮细胞结构，感染有 cagA 基因的 Hp 菌株明显增加胃癌的危险性。总之 cagA 和 cag 致病岛阳性 Hp 菌株 的毒性大，与十二指肠溃疡和胃癌等疾病紧密相关。 最近几年来，对 cagA 基因的研究转向基因亚型即等位基因方 面，揭露了 cagA 基因多态性与宿主临床结局的部份相关性。cagA 基 因 3’端可变区重复序列的不同是 cagA 基因多态性的来源，在蛋白水 平要紧表现为 CagA 蛋白羧基端 EPIYA(谷氨酸 脯氨酸 异亮氨酸 酪氨酸 丙氨酸)基序数量的不同。EPIYA 基序是 CagA 蛋白同意磷酸 化的位点，不同 Hp 菌株 cagA 基因所含 EPIYA 基序不等。有研究以为， 具有 EPIYA 基序的CagA 蛋白能诱导更多的酪氨酸磷酸化和 IL 8 的 分泌，因此具有更强的细胞毒性，与胃癌发生紧密相关[4 5]。Azuma 等人通过对完整的 cag 致病岛序列系统发生学的分析将 cag 致病岛分 为两个要紧的群组，西方人群组和日本人群组。由这两个基因群组所 形成的菌株完全不同，这种 cag 致病岛的多样性与 vacA 和 cagA 基因 型有关。而且发觉感染含日本人基因群组菌株的病人胃黏膜萎缩较重， 说明 Hp 中 cag 致病岛的多样性可能与萎缩性胃炎的进展有关，而且增 加了胃癌发生的危险[6]。 通过 IV 型分泌系统进入胃上皮细胞的 CagA 蛋白，被非受体 型酪氨酸激酶家族的 c src 激酶和 Lyn 激酶磷酸化，磷酸化的 CagA 蛋白与 Scr 同源区 2(SRC homology 2 domain，SH2)结合后，激活后 者的磷酸化酶活性，而引发瀑布式的级联反映，强烈干扰细胞的信息 传导通路所致。例如通过激活丝裂原激活的蛋白激酶，胞外调