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β-地中海贫血的胚胎植入前遗传学诊断与分析 胚胎植入前遗传学诊断技术（pre-implantation genetic diagnosis, PGD）是以体外受精-胚胎移植技术为基础，结合显微操作技术和单细胞DNA分子分子检测技术发展起来的新技术，它避免了被动妊娠遗传病患儿给夫妇带来的痛苦，使人类有可能主动地控制自身的生殖活动，生育健康的后代。 一、临床表现与诊断要点 地中海贫血是一类以珠蛋白α链和β链合成量不足或缺失，引起红细胞寿命缩短的一种溶血性贫血。目前是全球最常见的单基因遗传性疾病之一，也是一组严重威胁人类健康的血液病，我国南方大部分地区是地中海贫血的高发区。重型β-地中海贫血患者发育迟缓、生命质量差，需长期输血，给家庭和社会带来沉重的压力。现阶段临床没有很好的治疗地中海贫血的方法，对孕妇群体进行及时准确的基因学诊断、防止重型地中海贫血患儿出生，是当前国际社会控制地中海贫血相对有效的措施，但患者要面临流产或引产等痛苦。按临床症状可以分为静止型、轻型、中间型以及重型地贫。静止型和轻型一般不影响生活质量。后面两种需要治疗。 β-地中海贫血的临床表现特征为：血红蛋白β亚基的合成减少，导致小细胞低色素性贫血，外周血涂片会显示有核红细胞的异常现象，且血红蛋白分析显示血红蛋白A(HbA)数量减少。重型地中海贫血的患者会出现严重的贫血症和肝脾肿大；往往在出生在后2周岁内发病，发病时间越早，病情越重。 手部X线显示掌骨、指骨、桡骨下端及尺骨小梁粗化，呈镶嵌状为典型的髓外红细胞生成。 中间：地中海贫血血红细胞呈小细胞低色素性贫血；右侧：地中海贫血血红细胞大小不一重型β地中海贫血的典型临床表现包括重度贫血、 面色苍白、 特殊面容、 肝脾肿大、 反复依赖输血等。然而，近年来，重型β地中海贫血患者经过规律的输血和袪铁治疗， 临床症状已得到明显改善， 体征可不典型甚至近于正常。实验室检查提示的小细胞低色素性贫血， 应注意排除缺铁性贫血。血红蛋白（Hb）电泳是诊断地中海贫血的重要方法， HbF显著增高， 一般达30%～90%。骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数。尽管骨髓细胞学检查并非诊断重型β地中海贫血的主要条件， 但有助于排除白血病、 单纯红细胞性再生障碍性贫血等疾病。另外有关实验室检查应注意排除近期输血影响， 必要时应于输血后3个月左右复查。地中海型贫血的检查项目及顺序应为：1. 血液常规检查 (blood routine) ，可以对贫血类型有个初步判断?；2. 铁蛋白检查 (ferritin) ?3. 血红蛋白电泳 (Hb-Ep) ?4. 海洋性贫血基因检查 (α β thalassemia PCR)，上述四种检查应依照排列顺序进行。 二、地中海贫血的遗传咨询 β-地中海贫血的发现机制主要是由于位于11p15.3上的HBB基因发生先天性突变，目前全球已发现300多种β-地中海贫血突变，且以点突变为主，基因大片段缺失为次。根据新的命名规范，《2017指南》指出，中国人有以下6种热点突变：c.126_129delCTTT、c.315+654C＞T、c.52A＞T、-28A＞G、c.217dupA和c.79G＞A。 目前国内实验室多应用反向点杂交方法进行地中海贫血的基因诊断，但该方法主要针对我国常见的珠蛋白基因突变类型进行检测。因此，临床诊断成立的重型β地中海贫血，且基因不是已知突变点者，应在明确家族调查资料证实父母均为轻型β地中海贫血的背景下，开展基因测序。基因诊断同时又是“逆向诊断”。理论上，重型β地中海贫血应该均为“纯合子”或“复合杂合子”。但基因为“复合杂合子”者临床不一定都是重型， 对基因结果的分析应紧密结合临床； 而且， 应以临床为主导。导致基因与临床不符的原因如下：（1）Hb的α链和β链的相对平衡，如重型β地中海贫血者同时又患α地中海贫血，可以减轻贫血的严重程度。（2）11号染色体的某一单体连续出现两个突变点，同源的另一单体正常，临床上呈轻度贫血。（3）持续性胎儿Hb增高症（HPFH）。 轻型地贫携带者同正常人婚配，其后代有 50%的机会成为轻型地贫携带者。静止型地贫与轻型地贫婚配，有 1 /4机会生出地中海贫血患儿。如果如果夫妻为同型地贫基因携带者，每次怀孕，胎儿有1/4的机会为正常，1/2的机会为基因携带者，另1/4的机会为重型地中海型贫血患者。而如果夫妻双方携带的是不同型的地贫基因，或者只有一方携带地贫基因，所生的孩子不会得地贫。因此双方地中海贫血携带者要引起重视。如果夫妻双方者是地中海贫血的携带者，将有可能导致重型地贫患儿的出生。 地中海贫血遗传模式图 鉴于本病缺少根治的方法，临床中、重型预后不良，故在婚配方面医生应向有阳性家族史或患者提出医学建议，进行婚前检查（孕前检查）和胎儿产前基因诊断，避免下一代