药物非临床安全性评价专题负责人高级培训班培训课件 10-陈波-NOAEL的判定.pdfVIP

NOAEL的判定 成都华西海圻医药科技有限公司(WCFP) 国家成都新药安全性评价中心(NCCSED) 刘斌、陈波、岑小波 2017年08月 哈尔滨 主要内容 1 NOAEL判定的基本思路 2 研究实例分析 NOAEL判定的基本思路 NOAEL的定义 No Observed Adverse Effect Level ，NOAEL 未观察到临床不良反应的剂量水平 … the highest dose that does not produce a significant increase in adverse effect (i.e., responses that are statistically significant or that may be clinically significant [even if they are not statistically significant]). (US FDA-CDER, 2005) a no-toxic-effect dose level (deemed to be the same as no- observed-adverse-effect dose level) is defined as a dose level at which some pharmacological response may be observed, but at which no adverse effect is found. (ICH, S3A)  CFDA相关指导原则暂无对NOAEL明确的定义 “Adverse”或“non-adverse” 改变的性质 Adverse Non-adverse 功能性损伤 √ √ 组织学损伤 √ √ 代偿性反应 √ √ 一过性反应 √ 反应程度 超出域值范围 域值范围内 涉及范围 关联指标 单一、独立 继发性反应 √ √ 种属特异性 √  从单一性质来看，以上判断并非绝对  根据以上所有方面进行综合判断 NOAEL判定的策略-试验内在联系 From Toxicologic Pathology 2016, Vol. 44(2) NOAEL判定的策略-试验间的联系 NOAEL判定的建议（一） NOAEL或毒性反应的判断应根据当前的试验数据，不 能假设或推测 其改变是否系药物作用相关，是否系毒性反应需在主 报告或分报告进行详细、清楚的描述 单一试验的NOAEL的判断还需结合该药物的其他相关 的毒性试验 NOAEL判定的建议（二） NOAEL或毒性反应的判定应局限于当前试验中的动物 种系及试验条件  即使当毒性反应被具种属特异性，与人无相关性时