ABCB基因多态性对儿童急性淋巴细胞白血病结局和毒性的影响.pptxVIP

ABCB基因多态性对儿童急性淋巴细胞白血病结局和毒性的影响第1页/共29页 第2页/共29页 CONTENT目录Results04IntroductionMaterials and Methods03Abstract0102Discussion05第3页/共29页 AbstractPART01第4页/共29页 摘要AbstractABCB1基因膜转运蛋白P-糖蛋白抗癌药物PKABCB1的变体影响儿童ALL的结局和毒性编码影响假设1、受试者研究了522名患有急性淋巴细胞白血病（ALL）丹麦儿童。2、复发危险⑴1199GA比1199GG增加了2.9倍（P = 0.001）。⑵3435CT或3435TT比3435CC分别降低了61％和40％（总体P = 0.02）。3、毒性⑴多柔比星，长春新碱和泼尼松龙的骨髓毒性：3435TT比3435CT/3435CC更突出（P =0.01/P0.0001）。⑵使用高剂量甲氨蝶呤后出现肝毒性：3435CC比3435CT/TT更多见（P=0.03）。4、总之⑴在治疗ALL中，ABCB1多态性，功效和毒性之间存在显著的统计学相关性。⑵ABCB1 1199GA可能是儿童ALL结局的新的预测标志物。第5页/共29页 IntroductionPART02第6页/共29页 介绍Introduction1.儿童ALL治疗失败的主要原因：白血病复发。2.许多失败治疗反映了：⑴治疗方案中不同抗白血病药物的化学敏感性。⑵基因中的遗传单核苷酸多态性（SNP）会影响药物代谢，转运和结合位点的亲和力。3.单独的SNP对药物处置和治愈率没有可测量的影响。第7页/共29页 介绍Introduction1.P-gp在多种组织中作为功能屏障和流出转运蛋白，且可以影响部分抗癌药物的PK。2.ABCB1基因的变体会改变P-gp的表达和/或功能。3.P-gp在肿瘤细胞中的过表达导致多药耐药。许多抗白血病药物是P-gp的底物。4.MTX单药治疗患者，沉默的ABCB1多态性3435C T可能影响MTX治疗后的结局和毒性。第8页/共29页 Materials and MethodsPART03第9页/共29页 材料和方法Materials and Methods（一）患者诊断出患有前B细胞或T细胞ALL的儿童：317名男孩，264名女孩排除不合格受试者，剩余522名患者根据NOPHO ALL92方案进行治疗（n=307）根据NOPHO ALL2000方案进行治疗（n=215）≧95％患者是北欧高加索人。低危ALL：357例；高危ALL：165例。对200个健康捐献者的血液样品进行基因分型：106名男性，94名女性比较患者和健康志愿者的ABCB1变体频率（表1）对在治疗的233名儿童进行药物毒性研究。第10页/共29页 材料和方法Materials and Methods（一）患者第11页/共29页 材料和方法Materials and Methods（二）风险分组和治疗根据NOPHO方案（ALL92和ALL2000），将儿童归类为高风险ALL和低风险ALL。第12页/共29页 材料和方法Materials and Methods（二）风险分组和治疗第13页/共29页 材料和方法Materials and Methods（三）基因分型使用焦磷酸测序确定ABCB1的基因型。1199GA（rs2229109）1236CT（rs1128503）2677GT/A（rs2032582）3435CT（rs1045642）分析514名患者的四个基因型的多态性。分析SLC19A1中的RFC80GA：编码还原叶酸载体。第14页/共29页 材料和方法Materials and Methods（四）药代动力学和毒性为了量化骨髓抑制的程度，在诱导治疗的前3周内或在第一次进行HD-MTX治疗后的4周内，采用血红蛋白、血小板和中性粒细胞计数绝对值的最低值。在诱导治疗的前3周内或在第一次进行HD-MTX治疗后4周内，血浆丙氨酸氨基转移酶水平的最大值作为肝毒性的标志物。在给予HD-MTX后20-26小时抽取的样品可代表稳态血浆MTX水平。第15页/共29页 材料和方法Materials and Methods（五）统计SAS软件（版本9.2，SAS Institute，Cary，NY，USA）用于统计分析。检验水准：双侧P值0.05，有显著性。使用由诊断日期定义的基本时间尺度进行存活分析。无事件生存（EFS）、复发。追踪缓解的患者直到2008年7月30日。使用Kaplan-Meier方法估计复发概率。使用单因素Cox回归和多因素Cox回归分析，通过风险组分层的逐步向后选择，用于识别事件的潜在风险因素。模型假设（包括比例假设）使用Schoenfeld和mart的残差进行评估。一