生物学表观遗传学.pptx

生物学表观遗传学第页/共114页表观遗传学Epigenetics第页/共114页英同卵双胞胎 1个患白血病1个很健康第页/共114页同卵双胞胎出生时哥哥体重为弟弟3倍(图)第页/共114页多莉：死掉了…DollyIan Wilmut多莉：生于1996年7月5日，死于2003年2月14日第页/共114页Epigenetic differences：monozygotic twins第页/共114页X-Chromosome Inactivation：The calico cat雌性的一条X染色体完全失去活性X染色体失活Copy CatAllieRainbow第页/共114页叶酸很重要……相同的基因型不同表型Agouti基因甲基化/叶酸第页/共114页Genomic Imprinting （基因组印记）：两条染色体需要随机沉默其一小头巨舌胎盘增生第页/共114页遗传类型遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的模板表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去应用遗传信息第页/共114页遗传信息的传递：中心法则DNA自身通过复制传递遗传信息；DNA转录成RNA；RNA自身能够复制(RNA病毒)；RNA能够逆转录成DNA；RNA翻译成蛋白质。第页/共114页表观遗传学( epigenetics)概念基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。特征可遗传可逆性 (3)DNA不变第页/共114页研究历史1942 年沃丁顿(Wadding ton) 在Endeavour 杂志首次提出表观遗产学。基因型的遗传(heredity)或传承(inheritance)是遗传学研究的主旨,而基因型产生表型的过程则是属于表观 遗传学研究的范畴。第页/共114页Waddington"s epigenetics基因型表型第页/共114页Waddington"s epigenetics基因型表型第页/共114页1987 年,霍利德( Holliday) 进一步指出可在两个层面上研究高等生物的基因属性。第一个层面是基因的世代间传递的规律——遗传学。第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因活性变化的模式——表观遗传学。表观遗传学研究“上代向下代传递的信息 ,可以通过有丝分裂或减数分裂而遗传下去的基因功能的改变，而不是DNA 序列本身” ,这是一种“不以DNA序列差别为基础的细胞核遗传” 。第页/共114页表观遗传学的研究内容基因选择性转录表达的调控基因转录后的调控蛋白质的翻译后修饰第页/共114页第页/共114页表观遗传修饰DNA甲基化组蛋白修饰表观遗传修饰基因组印迹(Genomic Imprinting)X染色体失活 染色体构型重塑siRNA与miRNA介导的调控第页/共114页表观遗传学DNA甲基化第页/共114页基因调控模型DNA甲基化的主要功能：转录沉默基因的启动子区域通常不被甲基化修饰建立特定的基因表达模式：组织特异性、生殖特异性…基因组印记、X染色体失活DNA甲基化抑制基因转录的机制：干扰转录因子对DNA元件的识别和结合将转录因子DNA识别序列转变为阻抑物识别序列DNA甲基化有利于招募染色质重塑或修饰因子DNA甲基化：是转录沉默的结果和维持，而不是原因。第页/共114页DNA甲基化DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式。在 DNA甲基转移酶的催化下，利用S-腺苷蛋氨酸 (SAM)提供的甲基，将胞嘧啶第5位碳原子甲基化，从而使胞嘧啶转化为5甲基胞嘧啶(5-mC)。第页/共114页DNA甲基化第页/共114页CH35SAM4DNMTdCMPdmCMP(~C~)(~mC~)第页/共114页第页/共114页第页/共114页在哺乳动物基因组中，DNA甲基化的主要位点是 CpG二核苷酸。甲基化CpG二核苷酸在整个基因组中分布不均匀，在基因组大部分区域中CpG序列出现频率较低，但在某些特定区域，如结构基因5’-端(启动子区)， CpG二核苷酸呈高频率成串排列，此区域称为CpG岛。第页/共114页基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5-mC会阻碍转录因子复合体与DNA的结合，所以DNA甲基化一般与基因沉默(gene silence)相关联。而非甲基化(non-methylated)一般与基因的活化 (gene activation)相关联。而去甲基化(demethylation)往往与一个沉默基因的重新激活(reactivation)相关联。第页/共114页第页/共114页DNA甲基化抑制基因转录的机制基因启动子区的甲基化可影响转录激活因子和其识别序列的结合，直接抑制基因表达。甲基化的CpG双核苷酸序列可被甲基结合蛋白家族 (MBD)识别，而后者通过吸引组蛋白去乙酰化酶 (HDAC