PI3K-AKT信号通路在银屑病发病机制中的研究进展.docxVIP

? ? PI3K/AKT信号通路在银屑病发病机制中的研究进展 ? ? 邢潇匀 马蕾 滨州医学院附属医院皮肤性病科，滨州 256600 磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号通路在银屑病的发生、发展过程中扮演着重要角色［1］。最近的研究表明，靶向抑制PI3K/AKT信号通路对银屑病有干预作用［2-5］。本文就PI3K和AKT在银屑病发病机制等方面的最新研究进展作一综述，为银屑病的治疗提供新的方向。 PI3K/AKT信号通路简介 PI3K是肌醇与磷酯酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）的重要激酶。根据其不同的结构特点，PI3K可分为I类、Ⅱ类和Ⅲ类；目前在细胞增殖、生长、存活方面扮演重要角色的I类PI3K研究最受关注［6］。AKT是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是PI3K下游的关键靶点。AKT家族有3种亚型：AKT1、AKT2和AKT3（也分别称为PKBα、PKBβ和PKBγ）。AKT由3个保守结构域组成，包括一个特异的N端（PH结构域）、一个中心催化结构域和一个C端。PI3K被激酶激活后，在质膜上产生磷脂酰肌醇3磷酸（PIP3）。PIP3可以与AKT的PH结构域结合，使AKT在细胞膜聚集，并催化自身的Ser473和Thr308磷酸化［7］，AKT的完全激活还需要PIP3依赖性激酶（PDK）的参与，PDK进一步催化AKT的Ser473和Thr308磷酸化［8］。AKT一旦被激活，就会移动到细胞质和细胞核，进一步激活其下游的因子调节细胞的功能［9］。 PI3K/AKT信号通路在银屑病发病机制中的作用 1、PI3K/AKT信号通路参与银屑病角质形成细胞过度增殖和异常分化 研究表明，银屑病皮损角质形成细胞中PI3K和AKT蛋白水平表达明显高于正常皮肤和非皮损皮肤［10］。此外，PI3K/AKT信号与表皮中角质形成细胞的增值和分化有关［11］。mTOR是PI3K重要的下游信号分子，在银屑病中mTOR被PI3K/AKT信号激活［9］。Buerger等［12］研究发现：在正常的皮肤中角质形成细胞从增殖到终末分化时mTOR信号被关闭，在银屑病等炎症条件下，炎性细胞因子诱导mTOR异常激活从而导致角质形成细胞过度增殖，分化抑制；相反，如果mTOR信号被阻断，角质形成细胞则可以恢复正常分化。FOXO转录因子是由AKT介导的磷酸化负调控的转录因子，主要调节一些对细胞增殖状态至关重要基因的表达［13］。有研究表明，银屑病皮损中FOXO亚型的下调和失活可能与银屑病角质形成细胞的过度增殖有关，PI3K的高表达导致AKT活性过高，下游靶蛋白FOXO磷酸化，使其从细胞核转移到细胞质，失去转录因子活性，减少下游靶基因的合成，从而失去增殖抑制作用，导致角质形成细胞过度增殖［11］。因此，在银屑病中，PI3K/AKT信号通过磷酸化和抑制FOXO转录因子和激活mTOR来促进角质形成细胞的增殖和分化。溶血磷脂酸（LPA）是一种小分子生物活性磷脂，通过6个G蛋白偶联受体在不同细胞类型中调节多种细胞反应，如增殖、存活和迁移［14］。Kim等［15］研究指出，溶血磷脂酸通过LPAR1/ROCK2/PI3K/AKT信号通路促进角质形成细胞增殖，介导咪喹莫特诱导的鼠银屑病样皮炎。因此，抑制角质形成细胞增殖被认为对银屑病治疗有潜在的帮助，18β-甘草酸（GA）是甘草酸的活性代谢物，具有抗炎、抗菌、抗增殖等多种药理活性，GA通过诱导ROS（活性氧）的产生抑制PI3K/AKT信号通路，从而抑制角质形成细胞增值，改善咪喹莫特诱导的鼠银屑病样皮炎改变［16］。 2、PI3K/AKT信号通路参与银屑病微血管生成 银屑病最早的病理过程是真皮乳头微血管的生成，微血管生成贯穿于银屑病的整个病理生理过程。银屑病皮损中的血管生成过程受多种因素调控，如血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）和转化生长因子-β（TGF-β）。VEGF是生理和病理条件下血管生成最重要的介质，可增加微血管通透性，促进内皮细胞分裂增殖，导致血管新生［17］。Survivin是目前已知的最强的凋亡抑制因子，通过抑制凋亡蛋白caspase家族发挥作用。研究发现，Survivin通过PI3K/AKT途径促进β-catenin-Tcf/Lef转录，促进VEGF的生成，从而促进VEGF分泌诱导的肿瘤微血管形成，即Survivin/PI3K/AKT途径［18］。另外，Lv等［19］研究发现：Survivin在银屑病皮损中的表达明显增加，并通过激活PI3K/Akt通路调节VEGF，从而加剧了银屑病的微血管病变，而抑制血管内皮细胞Survivin/PI3K/Akt通路，则明显减轻咪喹莫特诱导的银