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2023基础胰岛素新时代：每周1次Icodec胰岛素的临床研究进展 摘要 回望胰岛素百年发展历程，基础胰岛素不断进行更新迭代，且已成为起始 胰岛素治疗的优选。基础胰岛素日制剂临床应用的最主要障碍是每日注射 给患者带来的 困扰，从而降低治疗的依从性。在如此迫切的临床需求下， 基础胰岛素周制剂Icodec胰岛素应运而生。Icodec胰岛素不仅具有独特 的药理学和药代动力学特征，并且其疗效和 安全性在H期临床试验中得到 了初步的验 。 糖尿病在世界范围内呈流行趋势,防控形势十分严峻。良好的血糖控制可 预防或延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展。我国最新的流行病学调查资 料显示,在接受治疗的成年糖尿病患者中，仅有50.1 %得到充分的血糖控 制〔门。胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段，国内外糖尿病管理指南均 建议，对于非胰岛素降糖药充分治疗后未达到个体化血糖控制目标的2型 糖尿病(type 2 diabetes mellitus , T2DM )患者应及时启动胰岛素治疗 【23】。基础胰岛素作为基石性药物，其在血糖控制中发挥重要作用。然而, 胰岛素治疗起始往往被拖延，患者依从性较差，这些是基础胰岛素日制剂 面临的主要障碍。研究显示，减少注射次数可提高治疗接受度和患者依从 性，从而改血糖控制〔4 5】。近年来，基础胰岛素周制剂Icodec胰岛素已 进入临床研发阶段。我们将结合最新的临床试验结果，对Icodec胰岛素 的药理学特点、疗效、 安全性等方面进行阐述。 一.基础胰岛素的应用现状与未被满足的临床需求 基础胰岛素可通过抑制糖原和脂肪分解、阻止糖异生、减少肝糖输出,保 每餐间和夜间血糖正常平稳；在空腹状态下与升血糖激素之间相互平 衡，共同调控空腹血糖。皮下注射的外源性基础胰岛素可部分模拟正常人 体的生理性基础胰岛素分泌，从而在糖尿病治疗中发挥重要作用【6 ］。自 1921年胰岛素被成功分离以 来，基础胰岛素历经了从无到有、更新迭代 的发展过程。基础胰岛素主要 包括中效胰岛素的中性鱼精蛋白锌胰岛素 (neutral protamine Hagedorn insulin , NPH )、长效胰岛素的鱼精蛋 白锌胰岛素(protamine inc insulin , PZI)及长效人胰岛素类似物(如 甘精胰岛素U100、甘精胰岛素U300、地特胰岛素、德谷胰岛素等)。 动物源性胰岛素NPH和PZI已经逐步淡出临床应用，目前基础胰岛素主 要为基因重组的NPH人胰岛素和长效人胰岛素类似物。其中，NPH人胰 岛素通过将人胰岛素锌晶体与中性鱼精蛋白结合，进而延迟胰岛素单体释 放并进入血液循环的时间。然而，NPH人胰岛素作用持续时间仍不能满 足覆盖24 h的临床需要，且作用曲线具有明显峰值、吸收变异率大、低 血糖发生风险较高。长效人胰岛素类似物是在人胰岛素的基础上进行化学 结构修饰，延长作用持续时间，作用曲线平稳，峰值效应减弱，低血糖发 生风险较低。 尽管新型基础胰岛素的临床推广有助于改善患者的血糖控制质量,但在临 床实践中仍存在一些亟待解决的问题。患者对注射的恐惧、胰岛素给药的 复杂性以及治疗管理频率增加，导致基础胰岛素治疗出现障碍。此外，长 期注射导致的皮下硬结、脂肪增生、感染等，使得治疗依从性变得更差。 因此，减少注射次数可能有望克服胰岛素起始治疗延迟，提高患者依从性, 减轻治疗管理负担，进而改善血糖控制。 目前已有胰高糖素样肽T受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist GLP-1RA )从日制剂到周制剂的临床应用经验，并且 GLP-1RA周制剂被 实较GLP-1RA日制剂可显著提高患者的依从性，改 善血糖控制【7】。因此，基础胰岛素周制剂预计也可能产生类似的效果。 除减少注射负担外，理想的基础胰岛素制剂还应具备如下特点：(1 )药 代和药效动力学能够模拟人体生理性基础胰岛素释放和作用模式，吸收稳 定,吸收后无明显峰值；(2)生物利用度良好，血糖变异性低，血糖控 制稳定；(3) 安全方便，低血糖风险小。 二Icodec胰岛素的药理学、药代和药效动力学特征 基础胰岛素周制剂设计不仅需要非常长的半衰期,而且需要确保降糖效果 在1周内均匀分布。为了实现这一目标，Icodec胰岛素调整了下列4个 关键特征：对白蛋白的高亲和力、对胰岛素受体的低亲和力、分子稳定性 及溶解性。 Icodec胰岛素延续了地特胰岛素和德谷胰岛素研发过程中所使用的脂肪 酸酰化