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纤维化肿瘤微环境 近十年来，肿瘤免疫治疗取得了显著的成功。然而，高响应率只体现在血液系统肿瘤，实体瘤的临床应用也仅限于少数有反应的恶性肿瘤。反应不佳的实体瘤显示出肿瘤细胞和周围微环境（TME）的显著异质性。 TME内的纤维化基质会产生坚硬的细胞外基质蛋白（ECM）传递强有力的信号，鼓励肿瘤细胞逃避任何免疫治疗的攻击。一些实体瘤类型，特别是与广泛的纤维化肿瘤间质相关的实体瘤类型对免疫疗法反应不佳，例如胰腺导管腺癌（PDAC）。炎症衍生慢性纤维化作为其易感因素的癌症，如肝细胞癌、乳腺癌，对免疫治疗的反应较弱。肿瘤相关纤维化由癌症相关成纤维细胞（CAFs）介导的ECM重塑，从而导致复杂和动态的基质变化。纤维化基质如胶原I和IV、纤连蛋白、层粘连蛋白、透明质酸、弹性蛋白和非结构基质细胞蛋白如CCN家族成员细胞通讯网络因子1（CCN1）和细胞通讯网络因子2（CCN2）、腱糖蛋白C（TNC）的过度沉积，导致基质重塑并随后释放蛋白酶，如金属蛋白酶（MMPs）和组织蛋白酶。此外，肿瘤相关免疫细胞也主要通过合成蛋白酶、细胞因子和一定程度上的ECM蛋白来参与纤维化基质的形成。这些纤维化基质通过多种机制阻碍免疫的效果。 纤维化肿瘤微环境 纤维化是由慢性炎症引起的，导致过度的组织重塑和修复。与正常伤口愈合类似，在肿瘤附近募集的组织驻留成纤维细胞通过TGF-β等细胞因子分化为肌成纤维细胞（?-SMA+，FA