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2种盐酸氟桂利嗪胶囊生物等效性研究 盐酸二甲酯是一种抗钙药物，能阻止过量的钙通过膜进入细胞，防止细胞中的钙超载和缺氧，导致大量钙通过神经改善，改善脑微循环和神经代谢，抑制中风、血小板聚集和血液粘度增加。此外，它还具有稳定的细胞膜。临床上用于治疗脑血管及外周血管疾病,前庭功能失调,偏头痛等。本试验采用高效液相色谱紫外检测法,对2种国产氟桂利嗪胶囊进行人体相对生物利用度研究,并评价其生物等效性。 材料和方法 1 药品、固体制剂 受试制剂:盐酸氟桂利嗪胶囊,规格:每粒5 mg,批号浙江南洋药业有限公司生产,经浙江省药品检验所检验合格;参比制剂:盐酸氟桂利嗪胶囊(商品名:西比灵),规格:每粒5 mg,批号:050219203,西安杨森制药有限公司生产;盐酸氟桂利嗪对照品,含量98%,由浙江南洋药业有限公司提供;内标,地西泮,批号:115-9303,购自中国药品生物制品检定所;乙腈、甲醇为色谱纯,天津协和昊鹏色谱科技有限公司生产;正己烷,上海实验试剂有限公司生产;冰乙酸,国药集团化学试剂有限公司生产;三乙胺,天津化学试剂有限公司生产。 日本岛津高效液相系统,LC10ATvp 二元溶剂输送泵,SPDM10Avp二级管阵列检测器,CTO10Asvp柱温箱,SCL10Avp色谱工作站。 2 病例选择及用药情况 18例健康志愿者,均为男性,年龄(24±1)岁,体重(61±8) kg,均在标准体重范围内。受试者既往均无心、肝、肾、代谢异常等疾病史,无慢性胃肠道疾病,无吸烟、嗜酒等不良嗜好。经全面体检,血、尿常规,肝、肾功能,X线透视,血压及心电图均无异常发现。试验前2周至试验期间未用任何其他药物。受试者均签署知情同意书,临床试验方案经同济医学院医学伦理委员会审核批准。 3 分组及治疗方法 本研究为单剂量给药试验,采用两制剂双周期自身对照交叉试验设计。18例受试者随机分两组,每组9例,一组先服受试制剂,后服参比制剂;另一组先服参比制剂,后服受试制剂。周期间的间隔期为7 d。受试者于试验前1 d晚餐后开始禁食;试验当日晨间空腹服用单剂量受试制剂或参比制剂20 mg,药物用温开水200 mL送服。服药2 h后方可饮水,4 h后统一进低脂清淡饮食。试验期间忌烟酒,禁饮果汁及含咖啡因类成分的饮料。避免剧烈活动和长时间卧床。 4 采血及转染 受试者于服药前及服药后0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,6,8,12,24 h自肘静脉采血3 mL,置于肝素化试管中,离心分离血浆,置-20 ℃冰箱保存待测。 5 血液中药物浓度的测定 5.1 扩散应力-温度vpods 色谱柱:Shimpack VPODS,150 mm×4.6 mm;保护柱:Shimpack VPODS,10 mm×4.6 mm;柱温:40 ℃;紫外检测波长:254 nm;灵敏度:0.02AFUS;流速:1.0 mL·min-1;流动相:乙腈-水相(水-三乙胺-冰乙酸为1 000∶20∶30)=57∶43。 5.2 n-fmo-1活性化合物提取 取血浆1 mL,加内标液100μL(1.1 mg·L-1),混匀,加入甲醇1 mL,5 mol·L-1氢氧化钠溶液100μL,涡旋10 s后,再加入正己烷5 mL,涡旋震荡提取2 min,4 000 r·min-1离心10 min;吸取上层有机相4.5 mL,60 ℃水浴氮气流下吹干,残渣用200μL乙腈溶解,涡旋,以4 000 r·min-1离心10 min,取上清液20μL进样。 5.3 血药浓度与氟桂利嗪血浆浓度的关系 取空白血浆1 mL,置具塞离心管中,分别加氟桂利嗪对照品溶液,配制终浓度为5,10,20,40,80,160μg·L-1的血浆标样。按上述“样品预处理”项处理血浆样品,测定样品及内标的峰面积,以氟桂利嗪与内标峰面积比值R对血药浓度C进行线性回归分析,回归方程为:R=9.673×10-3C-2.841×10-2,回归系数r=0.999 2。在浓度为5～160μg·L-1的范围内,氟桂利嗪与内标峰面积比值(R)和氟桂利嗪血浆浓度(C,μg·L-1)之间具有良好的线性关系。最低检测浓度为5μg·L-1。 5.4 提取回收率及精密度 取空白血浆1 mL,置具塞离心管中,分别加氟桂利嗪对照品溶液,配制成终浓度为5,20,160μg·L-1的血浆标样各3份,按上述“样品预处理”项处理血浆样品。另用流动相配制相应浓度氟桂利嗪溶液,不经提取,同量进样。将两组峰面积相比,计算提取回收率。上述3个浓度血浆样品的提取回收率依次为(90.0±8.4)%,(81.8±6.7)%,(89.2±4.3)%(n=3)。 配置浓度为5,20,160μg·L-1的标准血浆样品,按上述“样品预处理”方法操作,测定样品及内标的峰面积,计算其峰面积比值(