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肿瘤抗原的定义和分类(全文) 一，肿瘤抗原的定义 肿瘤抗原(tumorantigen,TA)是指肿瘤细胞表面具有免疫原性的蛋白质、糖蛋白或脂蛋白。大多数肿瘤抗原是人体自身的正常蛋白质，通常免疫原性较低。肿瘤抗原常作为肿瘤标志物被应用于肿瘤的检测和诊断，同时它也是肿瘤治疗的重要靶点，肿瘤抗原是肿瘤免疫学领域研究的核心问题。 二，肿瘤抗原的分类 根据肿瘤抗原与肿瘤的关系，可以将肿瘤抗原分为肿瘤特异性抗原(tumorspecificantigen,TSA)和肿瘤相关抗原(tumor-associatedantigen,TAA).前者是肿瘤细胞所有而不存在于正常细胞中的抗原，具有较高的肿瘤特异性；而后者并非肿瘤细胞所特有，也可同时存在于正常组织细胞表面，只是其含量在细胞癌变时发生改变，这类抗原的肿瘤特异性较低1肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原是指并非肿瘤组织或细胞所特有，在正常细胞或组织上也可能存在的抗原分子。临床上常用于诊断的肿瘤相关抗原包括胚胎硫糖蛋白抗原、糖蛋白抗原等。 肿瘤相关抗原的种类肿瘤相关抗原的典型代表是甲胎蛋白、癌胚抗原及糖蛋白抗原。 1）甲胎蛋白 甲胎蛋白（a-fetoprotein,AFP）是Abelev于1924年在患有肝癌的小鼠血清中发现的，因为其电泳后位置处于^球蛋白水平且其存在于胎儿血清中，所以被称为甲胎蛋白。甲胎蛋白是一种糖蛋白，最早在卵黄囊合成，在胚胎组织开始造血时肝细胞也参与其合成。在胚胎发育早期，甲胎蛋白在血中的浓度可达4?5mg/ml,随后逐渐下降，至成年时其血清浓度不超过7ng/ml.成人肝癌、卵巢内胚窦瘤、未成熟畸胎瘤、胚胎癌、睾丸生殖细胞瘤等肿瘤患者血清中均可检测出甲胎蛋白；孕妇血中甲胎蛋白的峰值出现在怀孕15周左右，其可用于胚胎神经管异常的检测，如脊柱裂、无脑儿等。 2）癌胚抗原癌胚抗原（CEA）是Gold等在1965年发现的一种糖蛋白。在正常情况下，癌胚抗原存在于6~24周胎儿胃肠道正常上皮细胞的细胞膜表面，但在肠道腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌等肿瘤中也会存在该蛋白。在妇科恶性肿瘤包括子宫内膜癌、卵巢上皮癌、子宫颈癌和非上皮性卵巢癌中，癌胚抗原的血清阳性率分别为27.6%、39.5%、41.4%和30.0%. 3）过量表达或异常表达的糖脂和糖蛋白抗原此类抗原主要包括血型抗原（bloodgroupantigen,BGA）,神经节苷脂GM2、双唾液酸神经节苷脂（disialoganglioside,GD）2,糖类抗原CA125、CA153,黏蛋白MUC1等。有研究发现，在肿瘤中血型抗原的A、H抗原活性丢失或下降是细胞恶变的先兆，而肿瘤血型抗原的表达丢失则是肿瘤将发生转移或者已经发生转移的表现。 2肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原是指肿瘤细胞所特有的，不存在于正常组织细胞上的抗原。相比于肿瘤相关抗原，肿瘤特异性抗原的研究进展缓慢。其中一个原因是肿瘤特异性抗原的发现十分艰难，在此之前大部分肿瘤抗原的发现都集中在肿瘤相关抗原上。肿瘤特异性抗原的概念是由Gross和Foley等在20世纪上半叶发现并提出的.他们在研究中发现，近交系小鼠（II+）能接受供体的皮片（II+）,但却不能接受同一供体的肿瘤移植物（II一），接受后者会发生免疫排斥反应，这一结果证明了肿瘤细胞中特异性抗原的存在。 2005年，Rosenberg和Wolfel等同时证明了以新生抗原为靶点的免疫治疗能给黑色素瘤患者带来临床获益.这些能激活免疫系统的、由肿瘤细胞基因突变所产生的异常多肽抗原被定义为新生抗原。2008年以来，得益于肿瘤基因组研究技术的发展，低成本检测所有肿瘤基因组变异成为可能，这为筛选肿瘤特异性抗原奠定了技术基础。Allison和Vogelstein等利用夕卜显子技术对乳腺癌和结直肠癌进行基因组测序分析，预测出具有CD8+T细胞亲和力的肿瘤特异性抗原。. 肿瘤特异性抗原的分类肿瘤特异性抗原按来源不同可分为肿瘤基因组变异产生的抗原和病毒整合产生的抗原。 1）肿瘤基因组变异产生的抗原肿瘤基因组变异可能由遗传因素导致，也可能由环境因素（如吸烟、紫夕卜线暴露等）导致，具有比较大的个体差异性和较强的免疫原性。在肿瘤细胞内部，突变基因表达的非正常蛋白质，先经过泛素化修饰，然后被蛋白酶降解成长度为8~11个氨基酸的短肽。之后，抗原短肽被转运到内质网膜的表面，由抗原肽转运蛋白体（transporterofantigenicpeptide,TAP）转运到内质网中。抗原短肽与MHCI类分子在内质网中结合，形成具有高亲和力的抗原肽/MHC分子复合物。抗原肽/MHC分子复合物经高尔基体运送到细胞膜表面，被细胞毒性CD8+T细胞识别。新生抗原也可以与MHCII类分子结合（MHCII类分子一般提呈细胞吞噬的胞外蛋白）,突变基因表达的蛋白质被抗原提呈细胞通过内吞、