(完整版)2018-7-1孟德尔随机化小总结.pptVIP

一、孟德尔随机化（MR）研究设计的原理1.MR的遗传思想：由于配子形成时遵循“亲代等位基因随机分配给子代”的孟德尔遗传规律，如果基因型决定表型，基因型通过表型而与疾病发生关联，因此可以使用基因型作为工具变量来推断表型与疾病之间的关联。基因型表型疾病决定相关推断因果关联基因型AA,Aa,aaSNPsDNA copy实验室检测指标人体测量指标疾病基因表达水平表观遗传，如DNA甲基化社会行为形状（如幸福感）潜在混杂因素，反向因果关联微效暴露因素，多重检验 一、孟德尔随机化（MR）研究设计的原理2.工具变量：某一个变量与模型中随机解释变量高度相关，但却不与随机误差项相关，那么就可以用此变量与模型中相应回归系数得到一个一致估计量，这个变量就称为工具变量，这种估计方法就叫工具变量法。（在模型估计过程中被作为工具使用，以替代模型中与误差项相关的随机解释变量的变量，称为工具变量。）工具变量需要满足的条件：(1)与所替的随机解释变量高度相关;(2)与随机误差项不相关;(3)与模型中其他解释变量不相关;(4)同一模型中需要引入多个工具变量时，这些工具变量之间不相关。 一、孟德尔随机化（MR）研究设计的原理3.工具变量在流行病学混杂因素控制方面的应用： （1）工具变量Z与混杂因素U无关联 （2）工具变量Z与暴露因素X有关联 （3）工具变量Z与结局变量Y无关联，Z只能通过变量X与Y发生关联。 则 关联ZY=关联ZX ×关联XY上述方程的使用必须满足条件： ① 变量X与Y之间的关联一定会受到潜在混杂因素U的影响，但是工具变量Z和变量X，以及Z和Y之间无潜在混杂因素影响；②变量X与Y之间的关联无法直接测量。工具变量Z 混杂因素U结局变量Y暴露因素X 一、孟德尔随机化（MR）研究设计的原理4.遗传工具变量的选择：MR设计最关键的步骤。 建立遗传工具变量的方法 选择与目标暴露因素有直接强关联的遗传变异 从GWAS Catalog获得遗传工具 根据自己的人群样本做GWAS，筛选遗传工具变量 ??????与血清CRP水平直接相关的CRP基因变异与IL6R受体水平直接相关的IL6R基因变异等GWAS Catalog 显示目前有＞1万个有潜在功能学意义的SNPs，其中4000个以上与相应表型有唯一关联，可以从中筛选工具变量，也可通过多个GWAS研究的Meta分析获得多个基因位点作为工具变量。GWAS分析之后，从中筛选与目标暴露因素相关的遗传变异作为工具变量。成本高，数据处理复杂。 二、MR设计的策略MR的设计方法随着统计学方法的深入不断更新一阶段MR单一样本MR遗传变量G 混杂因素U结局变量Y暴露因素X遗传变量G 混杂因素U结局变量Y暴露因素X混杂因素C 二、MR设计的策略两样本MR（多基于现有数据，GWAS合作组的公共数据，把握度大）两样本MR的设计策略建立在G-X和G-Y的关联研究分别来自相同人群的两个独立样本（如GWAS与暴露，GWAS与结局的关联数据），要求两样本具有相似的年龄、性别和种族分布特征，需要的样本量大，得到的把握度高。全球范围内的GWAS合作组： 国际血压研究合作组；冠心病全基因组重复验证和Meta分析合作组； 全球血脂遗传合作组；全球吸烟与遗传合作组等。双向MR（需要使用遗传工具变量来评价因果关联的可能中间变量）混杂因素C研究因素X2研究因素X1遗传变异G1遗传变异G2 二、MR设计的策略两阶段MR基因-环境交互作用MR网络MR暴露因素E 混杂因素C结局变量O中间变量M遗传变异G1暴露因素E 混杂因素C结局变量O中间变量M遗传变异G2 三、MR在的应用范围和研究步骤应用范围：观察性研究：横断面研究居多，尤其是病例-对照研究；随访数据占少数。干预性研究 ：多数为药物干预研究，尤其是与血脂代谢相关的干预研究。MR的研究步骤：1.建立符合要求的遗传工具变量（GWAS，meta分析，通过已发表研究确定等）。2.确定合适的MR设计策略（一阶段、单一样本、双向、基因-环境交互MR等）3.确定遗传工具变量和目标结局之间的关联 （根据具体情况采用不同的相关、回归或者其他合适的统计方法）。4.比较差异，作出推断。 四、MR在心血管领域的传统应用（文献举例）文献名称实验对象和方法结果Association of Genetic Variants Related to CETP Inhibitors and Statins With Lipoprotein Levels and?Cardiovascular?Risk.JAMA 2017 IF 47.661孟德尔随机化设计，分析了14个队列或病例-对照设计共102?837参与者CETP?基因（多基因评分）、?HMGCR 基因评