磺胺甲噁唑的制备—磺胺甲噁唑的合成工艺技术.pptx

;(1) 3-氨基-5-甲基异噁唑的合成 ;① 以丁烯腈为原料 ;在碱性条件下，使用羟胺的酰基衍生物，比如羟基脲，可以使收率提高到75%。 此法路线较短，收率较高，但羟基脲的价格较高，使得这条路线实用意义不是很大。 ;② 以丁炔腈为原料 ;③ 以乙酰乙腈为原料 ;④ 以乙酰丙酮酸酯为原料 ;(2) 磺胺甲噁唑的合成; 由于磺胺钠盐为合成其它磺胺药物的原料，其合成方法已经成熟，所以本路线的关键就在于3-氯-5-甲基异噁唑的制备。 ;不足：在合成3-氯-5-甲基异噁唑时，硝基物中间体不稳定，蒸馏时易分解爆炸；在合成新诺明的反应中，异噁唑的3位的反应活性低，而且在强碱性条件下异噁唑环易开环破坏，使这条路线的应用受到限制。 ;;羰基化合物（酰胺）的亲核加成-消除反应;羟胺在酸催化下与乙酰丙酮酸甲酯的2位的羰基发生加成消除反应得到肟，之后，肟的羟基与4位的羰基发生加成反应得到半缩酮而闭环，半缩酮消除水得到目标产物。 由于受到邻位甲氧羰基的影响，同4位羰基相比，2位的羰基更具亲电性，所以选择性较好。 过量氨的存在有利于反应的进行，所以5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯与氨的摩尔比采用1:4.8，收率可以达到92%。;向含次氯酸钠10±0.2%(wt)、氢氧化钠5%左右的水溶液中，于10℃左右分批投入5-甲基异噁唑-3-甲酰胺(酰胺:次氯酸钠=1:1.05)，使温度25℃。投料毕，于23~25℃保温搅拌4h，放置8h后补加上述反应液总重之半的液碱和水，并使反应液内含氢氧化钠含量达到5.6%，再使反应液以1L/min的速度流过内径2cm，长21m的钢管反应器(反应器于170~180℃油浴内加热，内压0.78MPa)。反应液冷却后，用氯仿逆流提取，回收氯仿，得到3-氨基-5-甲基异噁唑。收率91~97%。 ;向15℃以下的氯磺酸中缓慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺:氯磺酸=1:4.7)。加毕，于50~60℃保温2h，冷却到30℃静置8~12小时。一次水解：将上述氯磺化反应液冷至15℃以下，于20~25℃缓慢加入计算量的水(使反应液中的氯磺酸全部分解，并使硫酸浓度为90%)。二次水解：将上述一次水解液加到约20倍量水中，并保持温度在30℃以下，析出对乙酰氨基苯磺酰氯，离心，水洗得类白色对乙酰氨基苯磺酰氯粉末，收率80%左右。 ;将3-氨基-5-甲基异噁唑水溶液中加入氯化钠和水(氨基化合物(折纯):水:氯化钠=1:1.8:1.53 wt)，于40~45℃搅拌溶解，降温至30~35℃，加入碳酸氢钠，于25~30℃在10~20min内分批加入对乙酰氨基苯磺酰氯(噁唑:碳酸氢钠:磺酰氯(含水10%以下)=1:1.17:3.6wt)，然后于38~42℃保温5h(其间用碳酸氢钠保持pH4~6)后，冷至室温放置即完成缩合反应。 ;将缩合产物加到12倍量(wt)的10%氢氧化钠水溶液中，反应液的pH值应在14，然后加热至104~106℃保温2h，冷却至85℃以下，用浓盐酸中和至pH10~11，中和最高温度应90℃。加活性炭脱色，趁热压滤。滤液在75~80℃再用浓盐酸调pH至4.6~4.8，冷至25~30℃以下，离心得土黄色结晶磺胺甲基异噁唑粗品，收率一般为82%左右。 ;将此粗品溶解在约12倍质量的石灰乳和洗炭水(上批活性炭的洗涤水)中，升温至70℃，并使其pH值稳定在10~11，加活性炭于85~90℃保温50min后过滤，滤液升温至80~84℃，加入少量保险粉和水合肼，立即用25~30%的醋酸中和至pH=5.5(等电点)，缓慢降温至25℃，离心，洗去Cl-和Ca2+等离子，干燥得磺胺甲噁唑白色结晶性粉末。熔点168~ 172℃，精制收率为88~90%。;磺胺甲恶唑在强酸、强碱中加热时总会有少量分解，致使成品微带黄色，故目前一般均将其粗品溶解在过量的氢氧化钙水溶液中，使其成为钙盐，加热、用活性炭脱色后以醋酸进行中和，因为中和时生成的醋酸钙溶解度极大，易于从析出的磺胺甲恶唑中用水细除尽。 精制过程中除应严格控制中和终点的pH值外，温度的控制也是很重要的。一般在稍高温度下讲磺胺甲恶唑钙盐进行脱色，并在稍高温度进行中和，然后通过缓慢降温（至20℃以下），使其晶体颗粒粗大，析出完全，可提高产品的收率和质量。 ;磺胺甲噁唑工艺流程图;; 原料配比：3-氨基-5-甲基异恶唑：水：氯化钠=1:1.8:1.53 ;控制点;;工艺过程;Y=产出+损耗/投入量*100%, 90%≤Y≤100% 原料利用率：=（产品产量+回收产品量+副产品量）/原料投入量*100% 转化率：XA=反应消耗A组分的量/投入反应A组分的量*100% 收率：Y=产物实际得量/按某一主要原料计算的理论产量*100% ;;羰基化合物（酰胺）的亲核加成-消除反应;; 羟胺在酸催化下与乙酰丙酮酸甲酯的2位的羰基发生加成消