P53基因研究进展.pptVIP

p53基因研究进展 主要内容 p53的发现 p53的30年研究成果 p53基因在肿瘤治疗方面的应用 p53的发现 1979年，在大家都在研究SV40病毒的癌蛋白时，好几个科研小组都无意中分别独立发现了p53蛋白。当时在伦敦癌症研究所(London Research Institute)工作的David Lane和Lionel Crawford发现，用感染了SV40病毒的动物血清与SV40大T抗原发生免疫沉淀反应时能共沉淀下来一个分子量约为53kDa的宿主细胞蛋白。 另外三个科研小组也都在1979年同时发表文章报道了同样的结论，他们分别是法国的Pierre May科研小组、美国纽约的Robert Carroll科研小组和英国的Alan Smith科研小组。 p53的发现 每个实验室分别给这种分子量为53 kDa的蛋白质取了各自的名字，并且使用这些名字发表了很多论文，这样就造成极大的混乱。 1983年在英国牛津举办的第一届国际p53蛋白研讨会上，来自各国的代表专门就这个蛋白的命名进行了讨论。经过一番激烈争论之后，大家一致认为，p53这个名字最为合适，自此被保留下来一直沿用至今 . p53的结构 p53基因位于人类第十七号染色体的短臂上，此基因可制造出一由393氨基酸所组成的p53蛋白，分子量约为53KD，蛋白的中央区域为DNA结合区，p53蛋白的结构像是一个大三明治，主要由三个圈环（loops）所组成，第一个圈环与 DNA结合于大沟中，第二个圈环与DNA结合于小沟中，而第三个圈环则是用以稳定第二圈环。 p53的30年研究成果 p53的30年研究成果 最初10年里 , p53蛋白并非癌蛋白，而是抑癌蛋白 第二个10年里 , p53蛋白实际上是一种转录因子 。它在细胞周期的调控、凋亡、发育、分化、基因扩增、DNA重组、染色体隔离和细胞水平上的衰老相关。 在第三个10年里 ,又发现了p53蛋白的一些新功能，比如调控细胞代谢通路，调控与胚胎植入过程相关的细胞因子表达等等。 第四个“10年计划” ——目标是基于p53蛋白开发抗癌药物 p53的30年研究成果 p53在肿瘤治疗中的研究方法 p53基因疗法 重建p53蛋白的活性 （1） p53基因疗法 p53基因治疗的理论依据通过携带正常p53基因的病毒转染，肿瘤细胞，使p53蛋白大量表达，从而逆转因p53蛋白缺失或功能异常而致的细胞低分化、无限增殖、抗调亡等肿瘤细胞的生物学行为，使肿瘤细胞死亡。 2004年，使用腺病毒载体治疗头颈部肿瘤的p53基因疗法才在中国获得批准，这也是迄今为止第一个获批的能够常规用于人体临床治疗的基因治疗方法。 美国Onyx公司的McCormick等人也开发出了一种基因治疗方法 （2） 重建p53蛋白的活性 机理：开发出一种小分子物质，通过它可以与肿瘤细胞内突变的p53蛋白发生相互作用，促使该突变蛋白改变构象，恢复其正常功能。 目前已经开发出了能够破坏MDM2–p53间相互作用的药物，这样就能释放出p53蛋白，恢复其活性。 美国Hoffmann-La Roche公司在此方面获得成功。 p53在肿瘤治疗方面的应用 p53对肿瘤的治疗作用主要源于p53蛋白参与调节细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等抗癌生物学功能。 rAd-p53制品自1995年在美国批准进入临床试验，目前治疗食管癌、卵巢癌及膀胱癌的Ⅰ期临床试验已取得阶段性成果；非小细胞肺癌和乳腺癌的Ⅱ期临床试验已经完成；头颈部鳞癌的Ⅲ期临床试验（在美国、德国、西班牙及波兰的46个城市进行）也即将完成。 p53抑制肿瘤的机理 p53与头颈部肿瘤 头颈部肿瘤p53基因变异发生率极高，达95%，应用p53基因治疗恶性肿瘤最先考虑的是头颈部肿瘤。有60％的病人经p53基因治疗后肿瘤明显消退，其疗效明显高于单纯化疗治疗头颈部肿瘤的疗效。??  p53与卵巢癌 一组p53基因产生突变的晚期卵巢癌患者经多疗程的p53基因治疗和化疗后，病情减轻，存活率得到改善。 美国University of Iowa的Richard Buller博士报告了他们对接受过前期加强性治疗的36名晚期卵巢癌患者应用腺病毒载体向腹膜内导入功能性p53抑癌基因结合化疗I/II期临床试验的初步结果。结果表明经多次基因治疗/化疗结合治疗的患者平均存活14.8个月。其中9人已存活19.5个月，现仍存活。 p53与乳腺癌 新加坡和瑞典的研究人员分析了采自初期乳腺癌肿瘤的251个p53测序转录样本，总结出一种可以在临床中采用的“32个基因的表达信号”，这种信号可以将不同组织样本中的p53突变和野生型区分出来。它可以比基于测序的p53评估方法在预测治疗反应中有更好的表现。 p53作为癌症治疗的靶标 2003年10