化学小分子探针在药物发现中的应用.docxVIP

化学小分子 探针在药物 发现中的应 用 仇文卫，汤杰 华东师范大 学化学系、药物化学研 究所 当今创新药 物的发现越 来越依赖于 靶点的发现 以及靶点与 活性化合物 作用模式的 确 定，化学小分子 探针在这两 方面的特出 优越性使其 成为药物化 学的研究热 点。 1、 创新药物的 发现、靶点与化学 小分子探针 先导物发现及结构优化药物可以挽 救生命、治疗疾病、改善健康状 况、缓解痛苦和 各种不适，因此，可以说药物 改变着我们 的生活，也影响着整 个世界。然而，目前开发新 药的费用平 均每个高达 数亿美元，尽管投入如 此之高，从研发到上 市仍约需 1 0-12 年之久 （图 1）。因此新药研 发迫切需要 新技术、新理论，以提高效率 、缩短周期。 先导物发现及结构优化 2～3年 2～3年 随机筛选10,000~20,000化合物 药物候选物 临床前研究 随机筛选10,000~20,000 化合物 药物候选物 临床前研究 计算机药物设计 计算机药物设计 周期长：10～12年 耗资达：3.5～5.5亿美元 图 1. 新药研发过 程 2～3年 临床研究 临床研究 3～4年 上市 上市 现代药物的 发现过程主 要包括靶点 (targe t)的识别、先导物的发现、结构优化、临床前及临床试验等阶段，其中正确的 靶点识别是 影响整个过 程的关键步 骤之一。靶点也称为 受体（recep tor），是指与药物 分子在体内 相互作用的 功能性大分 子，通常是某种 蛋白质（绝大部分靶 点是蛋白质 ）、核酸、离子通道或 DNA 等。药物分子在 体内作用于 靶点的特定 部位，形成复合物 ，从而诱发生 物化学及生 理学上的变 化 ， 产生药物效 应，达到治疗疾 病的目的。若能发现这 些靶点，就可以在此 基础上建立 相应的筛选 模型，对活性化合 物进行高效 率的活性评 价。从而促进先 导物发现和 结构优化的 进程。可见，现今药物的 发现已越来 越依赖于药 物靶点的发 现。 那么如何解 决药物靶点 的发现问题 呢？虽然，生命科学领 域的研究近 年来取得了 巨大成就， 2001 年 人类基因组 工程的完成 更是一个里 程碑式的进 步。然而，何种蛋白质 是针对某种 疾病的小分 子药物的靶 点，在目前基因 水平上的生 物技术仍然 无法解决。随着后基因 时代的到来 ，人们逐渐认 识到蛋白质 才是生理功 能的执行者 ，也是生命现象的直接体 现者。这其中有可 能蕴藏着开 发疾病诊断 方法和新药 的 “钥匙”，在基因组学 基础上开展 蛋白质组学 研究将有可 能导致药物 开发方面的 实质性突破 。因此针对药 物发现的技 术重心已经 由基因组转 向了蛋白质 组。利用化学小 分子的多样 性，选择适当的 活性小分子 ，设计合成能 够高选择性 地探测蛋白 质的功能、结构以及与 活性小分子 作用模式的 探针——化学小分子 探针，可以为重大 疾病的诊断 和防治提供 新的标记物 、新的药物作 用靶点和新 的先导结构 ，从而为创新 药物的发现 奠定基础。 在药物发现 过程中，化学小分子 探针主要有 以下几个方 面的作用 （图 2）：1. 针对靶点已 知的有药理 活性的化合 物，可以进行以 下三个方面 的研究： (1)了解药物分 子与靶点作 用部位的结 构信息，为进一步的 结构改造提 供帮助； (2)利用探针分 子研究靶点 蛋白在生理 与病理状态 下的分布情 况，深入研究蛋 白质的功能 ； (3)利用探针分 子进行 细胞 或体内的标 记实验，可能会发现 一些与活性 化合物有交 叉作用的靶 点蛋白，从而为已知 的小分子药 物可能产生 的毒副作用 提供预测。2. 对于体内作 用靶点未知 ，有药理活性 的化合物，特别是来自 天然产物的 活性化合物 ，可以将其设 计成探针分 子，通过对细胞 或动物的标 记实验来发 现其体内的 作用靶点，建立新靶点 的筛选模型 ，为先导物的 结构优化服 务。 图 2. 化学小分子 探针在药物 靶点鉴别及 靶点蛋白活 性位点结构 信 息研究中 的作用示意 图 化学小分子 探针的设计 探针分子一 般是以其母 体化合物（最初的活性 化合物）为基础，根据初步的 构效关系设 计合成的。设计的探针 分子应具有 适当的活性 ，与靶点的作 用机制应与 母体化合物 保持一致，在不影响其 活性的条件下，选择在活性 分子的适宜 位臵引入各 个功能部位 。活性化合物 与 靶点的作 用方式主要 有 两 种：一是活性化 合物中含有 某些反应基团，可以与靶点 蛋白的活性 部位发生反 应形成共价 键，因此这种结 合非常