再谈癌症免疫疗法有效性与安全性对比分析 – 浮米网.docxVIP

再谈癌症免疫疗法：有效性与安全性对比分析 – 浮米网 癌症免疫法通常指通过激活免疫系统获得客观应答或 疾病稳定的方法，黑素瘤和肾癌是这种疗法的两个天然适应 症，因为这两种肿瘤中都有频繁的 CD8+ T 细胞浸润，甚至偶尔出现自愈病例。应用标准疗法 IL-2（别名 T 细胞生长因子）治疗年轻的黑素瘤、肾癌患者，有 15%左右的应答率（6% 左右的完全应答），个别病例能够生存 10 年以上。 T 细胞的激活需要两个信号，第一信号是 TCR 接收的抗原信息，第二信号是来自细胞表面的一系列受体、配体，有抑制 性的也有刺激性的，现在有个时髦的名字叫免疫检查点 （immune checkpoint）。两条经典的抑制性信号通路是 PD1 和 CTLA4，2014 年 OX40、CD27、CD137 (4-1BB)三条共 刺激信号而逐渐进入临床开发。 图片摘自 Nat Rev Clin Oncol. 2014, 11, 24-37. 目前仍然不清楚为何癌症疫苗收效甚微，一个极有可能的原 因是肿瘤微环境中存在抑制性信号，联合癌症疫苗与免疫检 查点抑制剂或许能将临床获益最大化，不过现阶段的任务还 是将 T 细胞表面的主要免疫检查点研究清楚。 许多人觉得免疫疗法的毒性比化疗、靶向疗法小，但事实没 那么乐观，免疫疗法带来了其他药物很少出现的免疫毒性， 如皮炎、大肠炎、垂体炎，这种副作用与免疫应答程度直接 相关[4]，很难通过剂量调整避免。 目前还很难对比 anti-CTLA4 单抗、anti-PD1 单抗、anti-PDL1 单抗的毒性，从机理上来分析，anti-CTLA4 的毒性最大， anti-PDL1 的毒性最小，因为 PD1 相比于 CTLA4 更加分布于外周，CTLA4 可能在淋巴结也有重要作用，而 PD1 存在PDL1、PDL2 两个配体，单独阻断PDL1 对人体的影响更小。 Ipilimumab 是唯一经 FDA 批准上市的免疫检查点抑制剂， 获批的适应症是黑素瘤，在研的是适应症包括非小细胞肺癌、 肾癌。单用 ipilimumab (3 mg/kg)的 3/4 级免疫相关不良反应在 15%左右，与其他药物联用时副作用可能增加，与达卡巴嗪、INCB024360、vemurafenib、nivolumab 联用都出现了严重的肝毒性。 Nivolumab+ipilimumab 治疗非小细胞肺癌的试验中，虽然观察到了 22%的客观应答，但治疗带来的副作用不容忽视。48% 的患者出现 3/4 级治疗相关的不良反应，这导致了 41%的患 者中止试验，选择 ipilimumab 联用时需要充分考虑安全性风险。 就 3/4 级药物相关不良反应而言，ipilimumab 一般在 20%以上，nivolumab 可控制在 10-20%，MK-3475、MPDL3280A 如果剂量合适可控制在 10%以下，而 MEDI4376 在早期试验中报道的 1/2 级药物相关不良反应只有 43%，压根没发现3/4 级药物相关不良反应。另外 anti-PD1 单抗 nivolumab、MK-3475 都报道了肺炎这一严重不良反应，anti-PDL1 单抗MEDI4376、MPDL3280A 似乎没有。 对癌症免疫疗法最敏感的当然是黑素瘤了，这种肿瘤中含有 大量浸润 T 细胞，早期的免疫疗法就是将这种 T 细胞分离出来，经过体外扩增后打回患者体内。Ipilimumab 将黑素瘤患者 3 年、4 年生存率提升了近 1 倍，nivolumab 和 MK-3475 可能再提升 1 倍。 目前癌症免疫疗法的应答率普遍在 50%以下，许多化疗和靶向疗法，但一个突出的优势是比较难以产生耐药性，对于产 生应答的那一小部分幸运儿，癌症免疫疗法有起死回生的效 果，延长几年甚至 10 年以上生存期都是有可能的。未来可能通过筛查 PDL1 等生物标志物提升应答率，但广泛用于癌 症的一线治疗还有很长的路。试验方案受试患者 有效性安全性Ref Ipilimumab (3 mg/kg) vs gp 100 676 例既往接受过其他药物治疗的转移性黑素瘤ORR: 10.9% vs 1.5% mOS: 10.1 vs 6.4 个月 2Y-OSR: 23.5% vs 13.7% 3/4 级 AE: 45.8% vs 47% 3/4 级药物相关 AE: 22.9% vs 11.4% 3/4 级 IRAE: 14.6% vs 3.0% [1] Ipilimumab (10 mg/kg) + 达卡巴嗪 vs 安慰剂 + 达卡巴嗪 502 例尚未接受治疗的转移性黑素瘤ORR: 15.2% vs 10.3% mOS: 11.2 vs 9.1 个月 3Y-OSR: 20.8% vs. 12.2% 3/4 级 AE: