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6-硝基唑衍生物的合成抗肿瘤药阿西替尼 氨基乙醇苯甲酰胺（氨基乙醇a-3-）氨基乙醇二胺（氨基乙醇二甲酯）-1h-6-基丁基二羧基）。这是第二代多酚氧化酶抑制剂。由美国Pfizer公司研发, 2012年1月获美国FDA批准上市, 适用于既往全身治疗失败后晚期肾细胞癌的治疗。 1 以6-碘唑为原料的路线 文献报道阿西替尼 (1) 的合成路线主要有4条:1) 以6-硝基吲唑为原料, 经碘代后生成3-碘-6-硝基吲唑, 经2- (三甲硅烷基) 乙氧甲基氯保护后与苯乙烯硼酸发生Suzuki偶联反应, 经还原、重氮化、碘代、双键臭氧氧化断裂成醛, 再发生Wittig反应, 在钯催化剂的作用下与硫代水杨酸甲酰胺偶联, 最后脱保护得目标化合物1。2) 以6-硝基吲唑为原料, 经碘代后生成3-碘-6-硝基吲唑, 经四氢吡喃 (THP) 保护后与2-乙烯基吡啶发生Heck反应, 经还原、重氮化、碘代, 在钯催化剂的催化作用下与中间体硫代水杨酸甲酰胺偶联, 最后脱保护基得目标化合物1。3) 以6-碘吲唑为原料, 经碘代后生成3, 6-二碘吲唑, 6位碘在钯催化剂的作用下与硫代水杨酸甲酰胺偶联, 前面两条路线分别通过不同的保护基THP、二碳酸二叔丁酯[ (Boc)2O]保护后, 再与2-乙烯基吡啶发生Heck反应, 最后脱保护基得目标化合物1, 该合成路线是先进行偶联后再在钯催化作用下与2-乙炔基吡啶发生Sonogashira偶联反应, 经肼还原成顺式烯烃, 最后再经光和热照射后构型翻转生成目标化合物1。4) 以6-碘吲唑为原料, 通过一锅煮的方法先在钯催化剂的催化作用下与中间体硫代水杨酸甲酰胺偶联, 然后产物不经过处理直接与单质碘发生碘代, 最后与2-乙烯基吡啶发生Heck偶联反应, 得目标化合物1。 本课题参照路线二, 重新设计了一条新的合成路线。新路线以6-硝基吲唑为原料, 参照文献的方法, 吲唑环3-位经碘代、1-位氮原子经THP保护后再与2-乙烯基吡啶发生Heck反应, 得到中间体6, 其6-位硝基再经还原、重氮化、碘代, 在钯催化剂的催化作用下与硫代水杨酸甲酯偶联, 得到中间体8, 最后经脱保护基以及酯的氨解得到1。该路线主要有以下优点:1) 新路线中用硫代水杨酸甲酯替代硫代水杨酸甲酰胺, 并且将钯催化剂Pd (dppf) Cl2-CH2Cl2替换成Pd2(dba)3/xantphos, 大大地提高了该步反应的收率;2) 将文献中所用的碱碳酸铯或者氢氧化铯替换成二异丙基乙基胺, 降低了生产成本;3) 新路线中去除了原路线中的两步硅胶柱色谱操作, 简化了后处理过程。新路线总收率为33.4% (原路线总收率为23.2%) , 改进后的路线, 原料易得、操作简便、条件温和, 较适于工业放大生产。阿西替尼的新合成路线如图1所示。 2 水质、质谱测定 熔点采用毛细管熔点测定仪测定 (温度未经校正) 。核磁共振氢谱采用Varian INOVA-400型核磁共振仪测定 (TMS为内标) 。质谱采用Micro Mass Q-Tof Micro MS质谱仪测定。所有原料均为市售商品。 2.13 含硫代硫酸钠的dmf-l-2. 6-硝基吲唑45.1 g (0.28 mol) 溶解于DMF200 m L中, 加入碳酸钾77 g (0.56 mol) , 冷却下, 滴加含碘123 g (0.484 mol) 的DMF (110 m L) 溶液, 1 h滴完, 滴毕, 室温反应过夜。加至含硫代硫酸钠68 g和碳酸钾0.5 g的水溶液455 m L中, 搅拌1.5 h, 加水685 m L, 搅拌1 h。过滤, 滤饼用水洗涤, 50℃真空干燥得黄色固体 (2) 78.7 g, 收率98.6%, mp200℃。 1H-NM R (DM SO-d6, 400 MHz) δ:14.0 (1H, s) , 8.46 (1H, s) 7.98 (1H, d, J=7.2 Hz) , 7.67 (1H, d, J=7.2 Hz) 。 2.23 碳酸氢钠法 将化合物2 38.3 g (132.5 mmol) 溶于二氯甲烷121 m L和四氢呋喃108.5 m L的混合溶液中, 加入甲磺酸1.5 g, 2 h内慢慢滴加含DHP28.2 g的二氯甲烷溶液50 g, 同时将反应温度保持在低于22℃、滴加完毕后回流反应6 h。反应完全后, 在常温下加入100 g·L-1的碳酸氢钠溶液190 m L, 混合物在常温下搅拌1 h, 分取有机层, 用饱和氯化钠溶液洗涤, 减压蒸干溶剂, 加入乙腈 (30 m L×2) , 减压蒸干, 加适量乙腈, 在冰浴下搅拌3 h, 过滤, 固体用冷乙腈25 m L冲洗, 干燥, 得草绿色固体 (3) 39.5 g, 收率80.0%, mp156~157