2型糖尿病胰岛素信号传导途径.pdfVIP

2 型糖尿病胰岛素信号传导途径 【摘要】 胰岛素与其受体结合, 通过一系列细胞内信号分子的作用, 引起细胞内信号转导, 激活两条信号途径，最终到达效应器，产生各种生理效应。胰岛素信号转导在胰岛素生理作 用发挥中起着重要的作用。胰岛素信号转导障碍, 使胰岛素生理作用减弱, 导致胰岛素抵抗 和 2 型糖尿病。 【关键词】 2 型糖尿病；胰岛素；信号转导 基金项目:天津市卫生局课题(编号：2005063) 2 型糖尿病(type 2 diabetes Mellitus,T2DM)，其主要病理生理改变为靶组织(主要为肝脏、 肌肉)的胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足。其中, 胰岛素信号转导障碍在发病机制中起着重要 作用。因此，研究 2 型糖尿病的胰岛素信号转导［1］具有重要意义。 1 胰岛素受体(IR)与胰岛素受体底物蛋白(IRS) 1.1 胰岛素受体(IR)(IR) 与细胞膜上的胰岛素受体结合是信号传导的第一步。胰岛素 受体是一种跨膜糖蛋白, 为受体酪氨酸激酶家族的成员, 是由两个α亚基和两个β亚基通过 二硫键结合的异四聚体。α亚基对β亚基有调控作用，胰岛素一旦与α亚基特异性结合，后 者抑制β亚基的作用即解除，酪氨酸激酶被活化［2］。 1.2 胰岛素受体底物蛋白(IRS) IRS 分子是胰岛素信号系统关键的介导者［3］。 研究表明, IRS家族包括 4 种异构体蛋白, IRS 1～IRS 4。IRS 蛋白的激活可募集和活化 多种信号传导蛋白,介导 IRS 和 IGF I等多向性细胞信号传导效应 ［4］,避免了由多种受体 直接招募 SH2 类蛋白到它的自身磷酸化位点,是一种经济而有效的细胞信号传导方式。通过 多种受体分享使用 IRS 蛋白蛋白,是胰岛素和其他激素、细胞因子之间进行着重要的联系和功能 调节［5］。 1.2.1 IRS 1 IRS 1 是一种分子量为 185kDa 的亲水性蛋白,主要分布在骨骼肌。 IRS 1 的 N 端具有普列克底物蛋白同源(plechkstin homology,PH)(plechkstin homology,PH)结构域，后者能特异结合 磷脂及细胞内其它信号蛋白。此外 IRS 1还含有与磷酸酪氨酸残基结合(PTB)(PTB)的结构域， 后者可与酪氨酸磷酸化的 IR 结合,传递胰岛素的信号［6］。IRS 1介导的胰岛素信号传导 障碍,可使骨骼肌、肝脏、脂肪 3 个胰岛素作用的外周靶组织均发生胰岛素抵抗个胰岛素作用的外周靶组织均发生胰岛素抵抗,引起 T2DM ［7］。 1.2.2 IRS 2 IRS 2 是一种 190kDa 的蛋白质,在肝脏和胰腺β细胞大量表达,在肝 的胰岛素信号传导和胰腺发育中起关键作用。胰岛素与 IR 结合后, IRIR 的β亚基近膜区 Tyr 自身磷酸化并与 IRS 2 结合,IR,IR上激活的 PTK 催化 IRS 2 上多个 Tyr磷酸化,为下游含 SH2 区的蛋白提供位点,形成信号蛋白复合物,介导进一步的信号传导。IRS 2 还可以将 IGF I、白介素、白介素(ILs)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子(TNF α)等细胞因子的受体和信号通路连 接起来,此信号通路中介 INS/IGF I刺激的葡萄糖转运、基因表达调节和细胞分裂,从而控 制细胞生长分化和新陈代谢。IRS 2 缺陷诱发的胰岛素抵抗主要发生部位是肝脏。缺陷诱发的胰岛素抵抗主要发生部位是肝脏。 1.2.3 IRS 3 和 IRS 4 IRS 3 的分子量较小，仅为60kDa60kDa ，只分布于脂肪细胞 中。IRS 4 的分子量较大，为 160kDa，分布于垂体、脑组织细胞中。目前普遍研究认为， IRS 3、IRS 4 可以结合在胰岛素受体上，对 IRS 1、IRS 2 起负性调节作用。 2 胰岛素信号转导途径 2.1 PI3K 信号转导途径信号转导途径 胰岛素的代谢功能主要通过这条途径。PI3K 是一种脂质激酶, 在介导胰岛素的代谢效应中起关键性作用在介导胰岛素的代谢效应中起关键性作用［8］。PI3K 由一个分子量为85kDa 的调节亚基(P85) 和一个 110kDa