手性与手性药物.ppt

手性与手性药物化学所公众开放日 化学改善生存环境中国科学院化学研究所分子识别与选择性合成室2005年9月17日范青华 手性是自然界的基本属性宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像不能和实体重合。……生命由非对称作用所主宰。我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。Louis Pasteur法国化学家巴斯顿 手性(chirality)这个词来源于希腊字“手”(cheir)。 手是手性的 — 右手与左手成镜像。 手性是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。 手 性 从天文学到地球科学，从化学到生物学，几乎处处都有手性显身影。 太阳系的所有天体（包括小行星）都是按照右旋方向旋转的，称为右手定则。 2000年8月发生于大西洋的阿尔贝托飓风，其螺旋具有手性特征。 在植物学中，手性也是一个重要的形态特征。绝大部分攀缘植物是沿着主干往右缠绕的，但也有少部分是往左缠绕的，如香忍冬。左手性紫藤右手性多花紫藤 长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的， 右侧是左旋，左侧是右旋 2002年6月13日，英国《自然》周刊发表加拿大科学家杰森（L. Jesson）和巴雷特（S. Barrett）研究某植物花柱手性的论文，指出两个等位基因中的一个控制花柱的左右，其中向右是显性的。 在平面上，直线运动和旋转运动相结合就产生螺旋线，而在空间就产生螺旋面。螺旋线和螺旋面不存在双侧对称，它们旋转的方向不是往左就是向右。在贝类中较普遍的方向是往右旋转，但也有些种类的贝壳，如大西洋海边熠熠发光的海螺一般是往左旋转。 有机分子中的碳原子如果连有四个不同的原子（或基团），由于具有不同的空间排列形式，存在 一对立体异构体，称为镜像异构体。就象左手和 右手一样，看起来相似，但不能重叠，称为有机分子的手性。 (-)-乳酸 (R) (+)-乳酸 (S)有机手性分子 有机分子手征性的发现1848年，法国化学家巴斯顿（L.Pasteur, 1822～1895）发现酒石酸两种不同的存在形式： 左旋酒石酸 右旋酒石酸图：巴斯顿把酒石酸晶体分 开成两个镜像异构体 手性与生命现象：氨基酸、糖、蛋白质、DNA都是手性的；手性与人类健康：“反应停”事件与FDA手性药物指导原则，药物中近50%具有手性，开发中的有2/3以上是手性的；手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则；手性与材料和信息科学：手性液晶显示、手性传感、手性分离等；手性技术与国民经济：巨大的手性药物和手性化学品市场，2003年1600亿美元，预美元。国内手性化学品、手性药物及原料药销售额估计在200亿，仅占医药工业销售额2751亿的10%左右。手性技术壁垒：手性药物安全规则与加入WTO后手性技术的知识产权问题。 手性(Chirality)的重要性 DNA在生命的产生、演变、进化这样漫长的过程中，自然界造就了许多分子，手性分子占去了很大的比例。构成蛋白质的氨基酸都是 L 型氨基酸，多糖和核酸的单糖是 D 型糖。人们甚至发现，1969年坠落在澳大利亚默奇森的陨石中的氨基酸也主要是L 型的。生物分子手性同一性 有人将上述现象归之于对称性自发破缺，并比喻为萨拉姆 (Abdus Salam, 1979年诺贝尔物理奖获得者) 设宴请客。吃饭前，服务员将餐具布置于圆桌，各碟子间和相邻碟子间的筷子都严格等距离。入席时客人坐在碟子后，距两边筷子等距。假定所有客人无偏爱某只手拿筷子的习惯，因此未开桌前该圆桌体系是左右对称的。突然某人先拿起左(或右)边筷子，结果左右对称性打破了。这一过程迅速影响全桌，最后人人都拿左(或右)边筷子，结果左右对称性打破了。 自发对称性破缺具有随机性，无法解释地球上各个蛋白质和核酸都具有同一手性的事实。看来必须存在一种不对称驱动力，才有可能解决这一难题。手性的起源：萨拉姆规则 在农药使用上，手性农药的使用可以达到减少剂量，提高药效的作用；并且减少不良和无效对映体的可能造成的环境污染。如除草剂Metolachlor以消旋体的形式问世以来，每年以2万多吨的产量投放市场，1997年后以手性的替代消旋体，使用量减少了40％，这相当于每年少向环境中排放8千多吨化学物质。 手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则 反应停: 五十年恩怨(R)-thalidomide(S)-thalidomide手性与人类健康: “反应停”悲剧 沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性 1957年～1962年，造成数万名婴儿严重畸形。 进一步研究表明，其致畸作用是由沙利度胺其中的一个异构体（S-异构体）引起的