第十三章新药设计与开发演示文稿.pptVIP

1.1.3 三价电子等排 三价电子等排体在开链结构中应用最多的含一N＝与一CH＝结构互换 X=N 氨替比林 X=CH 二者解热镇痛作用相等 本文档共152页；当前第95页；编辑于星期二\20点51分 这类电子等排体，更多的见之于环内。 R1=CH2CH(CH3)N(CH3)2，X=CH，R2=H 异丙嗪 R1=CH2CH(CH3)N(CH3)2，X=N，R2=H R1=CH2CH2CH2N(CH3)2，X=CH，R2=Cl 氯丙嗪 R1=CH2CH2CH2N(CH3)2，X=N，R2=Cl 最成功的例子是用—N＝替代芳环中的—CH＝。 本文档共152页；当前第96页；编辑于星期二\20点51分 雷尼替丁和法莫替丁 以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁 它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强 本文档共152页；当前第97页；编辑于星期二\20点51分 1.2 非经典的电子等排体 （1）、可替代性基团 -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2- （2）、环与非环结构的替代 多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用苯并咪唑环替代 保留了多巴胺激动活性 本文档共152页；当前第98页；编辑于星期二\20点51分 本文档共152页；当前第99页；编辑于星期二\20点51分 2 前药原理 目前临床上应用的药物，其中不少药物存在着各种各样的问题， 口服吸收不完全，因而影响血药浓度； 有的体内分布不理想，产生非期望的毒副作用； 有的因水溶性小，不便制成注射剂，或在注射部位析出而导致疼痛； 有些药物还由于首过效应，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，使半定期缩短. 本文档共152页；当前第100页；编辑于星期二\20点51分 前药是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 “药物潜效化” “生物前体” 百浪多息 磺胺 本文档共152页；当前第101页；编辑于星期二\20点51分 前药设计目的 利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性 增加药物的代谢稳定性 提高作用选择性 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 适应剂型的需要 本文档共152页；当前第102页；编辑于星期二\20点51分 2.1 增加药物的体内代谢稳定性 羧苄青霉素 对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效 侧链上的羧基酯化为茚满酯 对酸稳定，可供口服，改善吸收  本文档共152页；当前第103页；编辑于星期二\20点51分 雌二醇成酯 雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂 与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂 可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效 作用时间可持续数周 本文档共152页；当前第104页；编辑于星期二\20点51分 2.2 提高药物作用的选择性及疗效 如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用 则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位 通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。 本文档共152页；当前第105页；编辑于星期二\20点51分 氮芥成环磷酰胺 本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性 对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异 本文档共152页；当前第106页；编辑于星期二\20点51分 2.3 消除苦味的前药 苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故 克服苦味的方法 制剂上的糖衣法，胶囊 制成具有生物可逆性的结构衍生物 药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉 本文档共152页；当前第107页；编辑于星期二\20点51分 疏水结合 在机体内部水分子与不溶于水的药物非极性部分相互接近时，引起某些类晶结构的破裂 减少了水分子的有序状态，得到自由能 稳定了两个非极性部分的结合 对药物的非极性部分与受体的结合起重要作用，并加强范德华力 本文档共152页；当前第63页；编辑于星期二\20点51分 可逆性与不可逆结合 药物可与受体形成不可逆的共价键结合 多数抗感染药物是与微生物的酶以共价键结合，产生不可逆的抑制作用 发挥高效和持续的治疗作用 本文档共152页；当前第64页；编辑于星期二\20点51分 烷化剂和DNA间的共价键结合 本文档共152页；当前第65页；编辑于星期二\20点51分 第二节 新药开发的基本途径与方法 the Approach and Methods in Drug Research 本文档共152页