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二甲双胍治疗2型糖尿病的研究进展 在2型糖尿病的治疗中，维持相对正常的糖水平是必要的。正常的糖转化可以促进糖尿病并发症的发生和发展。二甲双胍是目前应用最为广泛的抗糖尿病药物, 主要用于治疗2型糖尿病。ADA和AACE均认为二甲双胍有良好的安全性和效果, 并将其推荐为生活方式干预无效后首选的一线口服抗糖尿病药物。二甲双胍单独使用时, 在2型糖尿病患者中几乎不导致低血糖的发生。与其他的抗糖尿病药物相比, 使用二甲双胍能减少2型糖尿病患者的全因死亡率、心血管死亡率和心衰的发生率。然而, 在2型糖尿病治疗过程中, 随着患者B细胞功能的进行性衰退而导致血糖进一步的升高, 单用二甲双胍治疗已不能完全有效地控制血糖, 患者需要两种药物或多种药物联合治疗以使血糖达标。 二甲双胍主要的抗高血糖作用机制是改善胰岛素抵抗, 特别是肝脏和肌肉的胰岛素抵抗, 该药物既能降低肝葡萄糖输出, 也能改善外周葡萄糖的利用。二甲双胍还可能通过减轻胰岛素抵抗, 降低游离脂肪酸水平以改善葡萄糖代谢。但是, 与磺脲类药物和格列奈类药物不同, 二甲双胍不能促进胰岛素分泌。大部分2型糖尿病患者超重或者肥胖, 因而在糖尿病治疗中避免患者进一步增加体重尤为重要。胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类药物、胰岛素均能够使患者的体重增加, 而二甲双胍一般不影响患者体重或者使患者体重略有下降。此外, 二甲双胍能在一定程度上改善2型糖尿病患者的血脂谱, 但对血脂谱的改善并不能完全解释UKPDS关于二甲双胍的研究结果——二甲双胍治疗能够带来心血管益处。近年来, 有实验研究发现, 二甲双胍对于2型糖尿病的重要并发症——糖尿病肾病, 也有保护性作用。 二 甲双钺在肝脏b细胞上的作用 二甲双胍作为一线抗糖尿病药物, 全世界至少有1.2亿人在持续使用。推荐二甲双胍作为首选的抗糖尿病药物, 是由于二甲双胍不仅在降低2型糖尿病患者血糖的同时还不引起明显低血糖, 并且能够提高胰岛素敏感性, 减少胰岛素抵抗和空腹胰岛素水平。二甲双胍对胰岛素敏感性方面的改善作用, 主要体现在二甲双胍能够上调胰岛素受体的表达和酪氨酸激酶的活性等方面。同时, 二甲双胍也能够通过调节多种肠促胰岛素的分泌来改善代谢。Maida等人近来发现二甲双胍能够快速上调血浆GLP-1的水平, 同时能够通过PPAR-α途径诱导肠促胰岛素受体的表达。然而, 临床研究和动物模型发现, 二甲双胍的主要功能是通过抑制糖异生降低肝糖输出。二甲双胍抑制糖异生的机制主要包括酶活性的改变和肝脏对糖异生原料的摄取。二甲双胍对肝脏细胞的作用基于肝脏细胞大量表达肉碱转运蛋白1 (OCT1) , OCT1能够促进肝脏细胞摄入二甲双胍。 Zhou等人发现二甲双胍与AMPK的激活也有着密切关系, AMPK是一类具有保守序列的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 在维持细胞能量稳态中发挥重要作用。AMPK蛋白由三部分构成, 即具有催化作用的α亚单位和发挥调节作用的亚单位β和γ, 每个亚单位都至少具有两个亚型。细胞内AMP/ATP比率升高能够激活AMPK, 从而使AMP结合在γ亚单位的调节域中, 变构激活蛋白激酶。AMPK激活阻断了细胞的分解代谢, 关闭了ATP相关的细胞通路, 从而维持了能量平衡。这种调节作用涉及到了AMPK相关的代谢关键酶的磷酸化, 转录因子/协刺激因子基因表达调节, 葡萄糖、脂类和蛋白合成, 以及细胞生长均受到抑制, 同时脂肪酸氧化和糖摄取增加。二甲双胍能够激活外周组织细胞内的AMPK, 增加外周组织对葡萄糖的摄取, 改善外周组织的胰岛素抵抗, 从而降低血糖。 二甲双胍能够减少肝糖输出, 抑制外源性的糖生成, 改善脂肪代谢。游离脂肪酸水平的升高能加重胰岛素抵抗和B细胞功能的障碍, 可能在促进2型糖尿病进展等方面起重要作用。在一项为期16周的随机双盲研究中, 研究者观察了初次采用药物治疗的2型糖尿病患者中二甲双胍和罗格列酮的疗效。二甲双胍治疗既能够减少肝脏葡萄糖的输出, 又能够减少胰岛素对肝脏葡萄糖输出的抑制作用, 这可能是二甲双胍临床疗效的主要机制。有研究发现, 24h中游离脂肪酸的水平和空腹血糖的变化之间存在有明显的相关性。患者循环中游离脂肪酸水平的降低, 会伴随葡萄糖代谢的改善, 这可能在二甲双胍的抗高血糖效应中发挥着重要的作用。有研究表明, 二甲双胍能够通过减少肝脏脂肪改善ob/ob小鼠的脂肪肝, 临床研究中也有类似报道。二甲双胍在诱导肝脏脂肪含量减少的同时, 也增加了脂肪酸氧化和抑制了脂肪生成。此外, 2型糖尿病患者在经过二甲双胍治疗后, 胰岛B细胞功能的改善可能是由于治疗的直接作用, 也可能是由于治疗后糖毒性或脂毒性的减轻所致。而且, 随着胰岛素敏感性的改善, B细胞功能会进一步提高。目前的临床研究并没有发现二甲双胍能够改善2型糖尿病患者的B细胞功能的直接证据,