第三章药物对肝脏的毒性作用演示文稿.pptVIP

肝坏死的机理 自由基形成学说 活性氧形成学说 共价结合学说 蛋白质合成抑制学说 溶酶体受损学说 本文档共57页；当前第30页；编辑于星期二\19点3分 1.自由基形成学说 肝坏死的机理 CCL4 细胞色素P—450系统 活性中间产物如三氯甲烷自由基(CCL3·) 细胞质膜或亚细胞结构的膜脂质发生过氧化作用，同时释放出另一个自由基 内质网、线粒体等细胞器的形态变化，功能紊乱 细胞死亡 还有人认为脂质过氧化形成的产物导致钙泵失效，肝细胞Ca+平衡失调，引起细胞死亡。GSH(谷胱苷肽)可参与消除自由基。NADPH(辅酶Ⅱ)在细胞色素P—450系统中，对自由基消除以及GSH补充等过程都有极其重要的作用。很多研究已表明，CCL4染毒后，不仅很快测出其脂质过氧化终产物(丙二醛)，而且也发现GSH和NADPH等急剧耗竭。 (一)肝坏死 本文档共57页；当前第31页；编辑于星期二\19点3分 肝坏死的机理 2．活性氧形成学说 肝脏毒物 细胞色素P—450 产生活性氧 引起肝细胞损害 肝细胞损害 肝坏死 (一)肝坏死 本文档共57页；当前第32页；编辑于星期二\19点3分 肝坏死的机理 3．共价结合学说 对乙酰氨基酚α—甲基多巴 呋塞米 肝内代谢 活性物质 与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子形成共价键结合 发生烷化、芳基化、酰化反应。 肝细胞结构和功能异常 细胞坏死 (一)肝坏死 本文档共57页；当前第33页；编辑于星期二\19点3分 蛋白质合成抑制学说 溶酶体受损学说 肝坏死的机理 其它 (一)肝坏死 本文档共57页；当前第34页；编辑于星期二\19点3分 (二)脂肪肝 概念：肝脏中脂质含量超过肝脏重量的5％或在肝脏组织切片中有大量可以着色的脂肪滴出现，即或称为脂肪变性或脂肪变，而发生脂肪变的肝脏称为脂肪肝。 特点 可逆； 不引起肝细胞坏死； 不论急性或慢性肝损害，均可表现出肝脂肪变性； 四环素：急性作用； 乙醇和氨甲蝶呤：慢性作用； 本文档共57页；当前第35页；编辑于星期二\19点3分 图 正常肝脏 本文档共57页；当前第36页；编辑于星期二\19点3分 图3-5脂肪肝 图3-6 本文档共57页；当前第37页；编辑于星期二\19点3分 肝细胞内脂肪代谢 来源 去路 小肠吸收 脂库动员 肝细胞自身合成 与类脂、蛋白相结合成为结构脂质，留在肝内。 氧化供能。 与蛋白、磷脂等结合，合成脂蛋白运出肝脏。 膳食中脂肪在小肠分解成脂肪酸和甘油，被小肠粘膜上皮吸收，与蛋白结合，以乳糜微粒的形式进入肝脏。 脂肪组织中甘油三酯在脂酶作用下，分解成游离脂肪酸入血，进入肝内 (二)脂肪肝 本文档共57页；当前第38页；编辑于星期二\19点3分 脂肪肝发病机制 ①游离脂肪酸供应过多。如DDT、尼古丁与肼类。 ②甘油三酯合成增加。如异丙醇、巴比妥类。 ③脂蛋白合成障碍。如乙醇、四氯化碳或霉菌毒素。 ④脂肪酸氧化减少。如乙醇。 (二)脂肪肝 在正常情况下．肝脏中的甘油三酯是在外源性供给、内源性脂肪酸合成或氧化、形成结构脂质或形成脂蛋白输出之间产生平衡。当上述某一环节发生障碍时，便会导致肝细胞的脂肪变性 本文档共57页；当前第39页；编辑于星期二\19点3分 概念 生化特征 原因 胆汁形成 (三)胆汁郁积 本文档共57页；当前第40页；编辑于星期二\19点3分 本文档共57页；当前第1页；编辑于星期二\19点3分 优选第三章药物对肝脏的毒性作用 本文档共57页；当前第2页；编辑于星期二\19点3分 (一)肝小叶 hepatic lobule 肝的基本结构单位 中央静脉 肝板 肝血窦 窦周隙 胆小管 本文档共57页；当前第3页；编辑于星期二\19点3分 图 肝小叶微细结构 本文档共57页；当前第4页；编辑于星期二\19点3分 胆小管 ( bile canaliculi ) （ 镀银法） 本文档共57页；当前第5页；编辑于星期二\19点3分 1 2 3 门周区 带中区 小叶中心区 肝小叶 三区 肝腺泡 三带 门管区 中央静脉 图3-1 肝小叶和肝腺泡简图 本文档共57页；当前第6页；编辑于星期二\19点3分 肝脏的特点 1.肝脏是机体最大的器官，占总体积的5％。 2.药物或其它化学物质不论通过什么途径吸收，进入体循环后，都将被肝脏提取和(或)被肝脏代谢。 3.肝脏能容纳30％心排血量，在任何给定时间都有10％、15％总血量存在于肝脏中。 4.由于肝脏是经口服或腹腔给药后，含药血液第一个分布的器官，特别能受这些药物的影响。 5.肝脏对药物代谢的首过效应，与其它组织相比，肝脏通常处于具有潜在毒性药物最高浓度中。 6.体内药物生物转化的初级器官。在