新冻干工艺的选择.docxVIP

理想的冻十针剂外观应是饱满、洁白、细腻、疏松多孔的固体。在具体的大 规模生产中，由于工艺技术参数复杂，设备的操作在一定范围内有灵活性，因而 得到的针剂外观常常不尽如人意，往往会出现起泡、分层、表面不平整和变色等 情况，从而造成极大的经济损失。 1辅料的选择 药液中，除了药物本身以外，往往加入一定量的赋形剂、稳定剂等辅料，如甘露 醇、白蛋白、右旋糖配、磷酸盐等，以改善产品的外观和稳定性。这些辅料种类 的选择影响了药液的热工特性，决定了药液的冻结过冷度和崩解温度Tc. 1.1对过冷度的影响： 在冷冻阶段，药液在冰品析出以前要承受一定程度的过冷状态（约低于冰点5?10 摄氏度。当冰核出现时，持续的过冷状态将导致药液中的冰品极其迅速地生长， 在瞬间扩展到整个物质团块，成核进一步扩散，从而形成一个理想的冻结结构： 活性物质有规律地散布于整个产品中，并出现高度精细的微小多孔结构，整个结 构有规则并且均一。如果辅料选取不当，得不到持续的过冷状态.将导致由于冻 结速度太慢而在冻品的表面形成一玻璃化的非品形结构，整个冻品的结构不再均 一。而在升华的过程中，由于表面玻璃化的非品性结构的存在，将使水蒸汽向上 流动逸出的阻力增加，升华受阻。其产品往往会在表面或多或少地有一层薄膜或 外壳。 1.2对崩解温度的影响： 在升华阶段，温度升高到一定数值，药液中的结品将会降低刚度，变得有粘性并 引起崩解，封闭了冰品向上升华的微孔，妨碍并阻止了升华的进行。由于升华速 率减慢，补偿由于升华而引起冷却的热量过剩，产品开始解冻，出现泥状物。其 产品疏松多孔的结构不再存在而成泥状，且复水困难。这一崩解现象开始的温度 即称为崩解温度Tc,Tc取决于药液中各种物料的性质，与浓度无关。因此，在选 择辅料时，应使药液混合物有较高的崩解温度，避免在较低的温度下发生崩解而 影响产品的质量。显然，应尽可能选择崩解温度高的辅料，例如选择崩解温度为 一 2~— 4°C的甘露醇，要比崩解温度为一 40°C的山梨醇有利于冻十。 可见，辅料的选择对针剂的外观具有极其重要的作用。 2冻结速度 一般来说，冻结速度的快慢对冻品和产品有一定的影响，相对比较而言，冻结速 度快，则晶核多，品型小，冻品结构均一，升华速度快，产品的外观细腻，易于 保持原有的结构，且复水性好;冻结速度慢，则晶核少，品型大，冻品结构的均 一性差，升华速度快，冻干后产品的外观较粗糙，表面常有一层薄膜或硬壳，同 时，由于机械效应和溶质效应，药物原有结构易受破坏，而且复水性差。 冻结速度对冻十过程的影响比较复杂，需由试验来优化一个合适的冻结速度，并 以此来选择冷冻的方法和冷冻的工艺参数。 3升华干澡阶段的品沮 一个理想的升华于燥阶段的品温的确定应能保证传递到制品的热能与升华所耗 热能相平衡。如果传递到制品上的热量太多，则过多的吸热将导致制品温度明显 升高，引起制品融化，在真空条件下沸腾，或发生崩解，使产品在外观上起泡或 成泥状。同时，过量的热被制品吸收，还可使制品与容器内壁分离，造成介于制 品容器间的水燕汽积累，使向制品的热传递严重受阻，从而形成冷冻核。冷冻核 溶化后将在制品中产生一个潮湿的区域，影响产品的水份含量。如果传递的热量 太少，则使冰块的表面温度下降而降低升华速度。 4二次干燥阶段的品温 二次干燥阶段是指当冰品体全部升华后，制品的温度逐渐增加，将制品块状物表 面残余的吸附水除去的过程。如果该阶段品温过高，持续时间过长，虽可降低产 品的 水份含量，但往往会造成产品的严重分解或变色。 5、真空度 真空度高，可以促进升华的进行。但对一些冰块较厚的产品，则需向冻十箱内充 注气体，破坏真空，形成对流导热来向制品供热。否则，由于供热不足，升华减 缓，通过搁板接触传导的热量相对过剩，从而产生崩解或沸腾，影响产品的外观 质量。对于厚度较小的产品，由于所需热量相对较少，可以不依赖于对流传热， 因而真空度可以高一，以获得较快的升华速度。 由此可见，从辅料的选择、冻结速度、品温的确定到真空度的选择，都对冻十针 剂的外观质量有影响。由于药物本身性质的多样性，目前还没有一个成熟的理论 和公式来指导生产，尚需在实践中摸索一套合适的冻干曲线来保证产品的质量。 冻干制剂经验总结 1、文献资料查阅。包括：其它剂型的质量标准；相关专利；欧洲药典及美国药典；期刊杂志 中关于化学稳定性、水溶性等基础研究报道，等等。 2、 参照该主药的其它剂型，确定冻干制剂的pH值。 1） 如pH值在3~10之间，且允许波动2个以上的pH值，例如pH值为3~5,并且，原料的 pH值能稳定地在限定的pH值范围内，可以不调节pH值；例如：曲克芦丁。 2） 但如果允许波动的范围小于2个pH值，则要考虑通过缓冲溶液来控制，常用的缓冲对参照 有关工具书；例如：盐酸纳洛酮。 3） 如果缺乏相关