心肌重构机制的研究进展及早期干预研究-邹云增教授ppt课件.pptxVIP

邹云增 复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 心肌重构机制的研究进展 及早期干预研究 心力衰竭事件链是一系列以病理生理为主线，将心力衰竭危险因子和临床疾病 连接而成的链条；高血压、糖尿病等危险因素首先引起血管内皮损伤，动脉粥 样硬化、左室肥厚，继而出现心肌梗死，左室重构，接着发生心室扩张，心力 衰竭，最终导致终末期心脏病甚至死亡。 心肌梗死 动脉粥样硬化 左室肥厚 危险因素 高血压 糖尿病 心血管事件链的提出 成为慢性心衰防治的新理念 心衰发生发展 最基本机制心室重构 充血性 心力衰竭 终末期心脏 病死亡 左室重构 心室扩张 心肌重构 病理性因素： 高血压 瓣膜病 心肌梗死 心肌病 基因突变多态 代谢异常 生理性因素: 运动 妊娠 生理性和病理性心肌肥厚 l 心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构、功能和 表型的变化。其特征为： ①伴有胚胎基因再表达的病理性心肌细胞肥 大，导致心肌细胞收缩力降低，寿命缩短； ②心肌细胞凋亡，心衰从 代偿走向失代偿的转折点； ③心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加。 临床上可见心肌肌重和心室容量的增加，以及心室形状的改变，横径 增加呈球状 病理性心 肌 重 构 中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 慢性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志. 2007;35(12):1076-95 病理性心肌重构的细胞学基础 Ø 心肌细胞凋亡是使心肌肥厚从“代偿”向 “失代偿”转化的关键因素之一； Ø 因凋亡导致的心肌细胞的丧失是心力衰竭 进行性恶化的重要基础。 Ø心肌细胞自噬是心肌对压力超负荷的适应性 反应之一； Ø自噬反应的异常也是导致心脏功能低下的 原因。 心肌凋亡和自噬 心肌细胞死亡 自噬 凋亡 坏死 心肌凋亡和自噬 凋亡 自噬 炎症机制在心肌肥厚的发生发展中的作用 已经成为心脏疾病研究领域的热点 ü炎性因子直接引起心肌肥厚反应:TNF-a 等 ü炎性因素参与心肌肥厚的发生发展： IL, TNF-a, IGF-1等 ü抗炎治疗对心肌肥厚的效果：他汀等 炎症机制 Kai H et al. Circ J 2009 左室肥厚的比例 左房不大 心功能正常 生理性心肌肥厚:运动员的心 脏 Basavarajaiah S, etal. JACC 2008: 51 UCG的结果:左室腔增大 慢性运动后心肌组织的基因芯片分析 Sakamoto M, etal. Circ Res 2006: 9 HSF1敲除小鼠运动后心肌肥厚:心功能低下 Sakamoto M, etal. Circ Res 2006: 99 生理性心肌肥厚的机制 生理性心肌肥厚 心肌细胞增殖与生理性肥厚 Bostrom P et al. Cell 2010 Science 2009 生理性心肌肥厚的机制 慢性心力衰竭治疗模式的历史沿革 l 40-60年代—心肾模式 – 强心、利尿 l 60-70年代—血流动力学 – 强心、利尿、扩血管 – β受体激动剂 l 80年代以后—心室重构 – 阻滞神经体液因子和细胞因子的激活 – ACEI – β受体阻滞剂 – 醛固酮受体拮抗剂 l 现在—器械及辅助装置 – ICD – CRT/CRTD – LVAD – 其它…… l 将来—基因治疗 ; 细胞植入/ 再生 ; 异种移植？ …… 多环节、多途径、多方位的治疗优势： ü 强心、利尿、扩血管作用 ü 抑制神经内分泌系统激活 ü 抑制炎症反应 芪苈强心不仅能强心、利尿、扩血管，改善血流动力学，显著缓解 心衰症状；又能干预神经内分泌过度激活、抑制炎症反应、减少心 室重构，改善慢性心衰发生的生物学基础，有助于改善心衰患者长 期预后， 显示出芪苈强心标本兼治慢性心衰的特色优势。 治疗慢性心衰的中药：芪苈强心 多环节、多途径、多方位的治疗优势： ü 强心、利尿、扩血管作用 ü 抑制神经内分泌系统激活 ü 抑制炎症反应 心力衰竭的早期干预效果？ 治疗慢性心衰的中药：芪苈强心 芪苈强心早期干预研究设想 In revision JCVP- 动物模型：小鼠压力超负荷(TAC)：压力升高50mmHg 2周: 心肌肥厚； 4周：心力衰竭 干预方法：芪苈强心灌胃：中等剂量(0.6g/Kg/D) 阳性对照：血管紧张素II受体阻断剂(Losartan) 评价方法：超声，心导管，组织学，分子生物学 研究方法 小动物专用超声仪 中等剂量芪苈强心对小鼠生理 参数的影响 中等剂量芪苈强心对压力的影响 中等剂量芪苈强心对心肌肥厚 和心脏功能的作用------- 超声心动图评价 中等剂量芪苈强心对心脏重量 和心肌肥厚的作用-