肺癌个体化治疗.pptVIP

西妥昔单抗 * 。EGFR外显子18、19或21发生突变的患者，吉非替尼有效率可高达80%, 50%的EGFR-TKI耐药由EGFRE20的T790M点突变所致 * * Internal use only Internal use only * Pemetrexed 培美 * * ERCC1，又叫切除修复交叉互补基因，而ERCC1基因编码的ERCC1蛋白在DNA的切除与修复中发挥重要的作用。ERCC1几乎在所有的肿瘤细胞中都可以有表达，而且表达水平差异很大。 铂类药物是肺癌治疗的基础药物之一，铂类药物的药理学机制就是将铂类基团插入DNA，破坏DNA的结构，从而影响DNA的复制。 * 这也是早期临床肿瘤研究发表的文章，发现ERCC1 mRNA表达与铂类药物疗效之间密切相关，可以看到，在低表达的患者，接受了含铂类方案治疗以后，生存期可以达到120周，而高表达的患者的生存获益比高表达要低很多，不足80周。 * 新英格兰医学杂志，同样发表文章，发现在非小细胞肺癌患者，ERCC1的表达水平与含铂的辅助化疗疗效是密切相关的。ERCC1阴性的患者更容易从含铂辅助化疗中获益。 * 这张图展示的就是ERCC1阴性和ERCC1阳性的不同人群患者，在接受了化疗以后，不同的生存获益情况。ERCC1表达阴性患者接受铂类化疗获益显著，而阳性患者化疗后生存期反而缩短 * 上述均是回顾性的研究，还需要前瞻性的研究来进一步验证，我们来看JCO最早2007年发表的文章。将入组的肺癌患者按照1:2随机分为对照组和试验组，对照组的患者给予多西他赛和顺铂的联合治疗，试验组进行ERCC1表达的检测，将患者分为ERCC1 mRNA低表达的患者以及ERCC1 mRNA高表达的患者，低表达的人群给予多西他赛和顺铂的联合治疗，高表达的患者则给予多西他赛联合吉西他滨的治疗。主要的研究终点是总体客观缓解率。 * 我们看到，就总体缓解率来看，对照组的缓解率为39.3%，而ERCC1 低表达的患者，他们的治疗有效率达到了53.2%,具有非常显著的统计学差异。 * RRM1基因编码的是核糖核苷酸还原酶，而这个酶又在DNA合成中发挥重要作用。吉西他滨正是作用于核糖核苷酸还原酶，从而抑制DNA的合成。 * 06年的JCO研究显示在接受吉西他滨治疗的晚期NSCLC患者中RRM1低表达的患者肿瘤大小缩小更显著，生存获益更显著。 * 07年针对ERCC1和RRM1指导个体化治疗的前瞻性临床研究中根据这两个基因表达水平不同选择不同的治疗方案，ERCC1和RRM1均低表达采用卡铂和吉西他滨方案，ERCC1高表达RRM1低表达采用吉西他滨和多西他赛方案，ERCC1低RRM1高采用卡铂和多西他赛，ERCC1和RRM1均高采用多西他赛和长春瑞斌，此研究是个单臂研究，ORR达到 44%. 1年生存率为59%，无进展生存率为14%，生存期和无进展生存期分别为13.3月和6.6月。 * 前面是单臂研究，与后续的标准双药化疗临床试验数据做个比较，个体化治疗组和标准双药化疗方案相比有显著性的生存获益， ORR：44% vs 22% ，中位OS: 13.3 月vs 8.9 月， 中位PFS: 7.0 月vs 4.3 月。 * * 乳腺癌易感基因1 BRCA1基因定位于人染色体17q12-21，BRCA1参与DNA修复过程。BRCA1作为一种抑癌基因，能从多个水平、多层次上通过多条信号转导途径抑制细胞增殖、细胞生长、阻滞细胞周期于G2／M期、诱导细胞凋亡、促进细胞终末分化，是一个重要的细胞周期负调控子。 * Rosell[25]组织的前瞻性研究，根据BRCA1表达水平制定个体化治疗方案，低表达采用顺铂和吉西他滨，中表达采用顺铂和多西他赛，高表达组采用多西他赛，中位生存期分别为11、9、11月，两年生存率分别为41.2%、15.6%和0%，个别亚型中生存率得到较大的提升，研究发现RAP80表达影响BRCA1的预测作用。 * 32个有效研究荟萃分析发现在单独手术的患者人群中ERCC1高表达预后较好，在晚期NSCLC中ERCC1高表达患者接受铂类药物化疗生存期较短，反应率也较低，而在辅助化疗的人群中ERCC1表达水平不影响辅助化疗的生存获益 Mol Biol Rep 39:6933-42, 2012 本文档共59页；当前第29页；编辑于星期三\16点43分 分子学分析指导下治疗晚期NSCLC全球III期研究 Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001. Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001. 本文档共59页；当前第30页；编辑于星期三\16点43分 研究设计 分层因素：PS、性别、既往(新)辅助治疗 治疗：6周期、无维持治疗、无贝伐单抗