C—t时反应物的浓度;ko—零级速率PPT课件.ppt

药物与药物制剂的稳定性;药物制剂的稳定性 除了药物含量有要求外，还规定：;化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。;研究药物制剂稳定性的意义; 研究药物制剂稳定性的任务 探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。;第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础;级数; 反应级数 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级、分数级反应。 多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反 应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。 ;尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按零 级、一级或伪一级反应处理。 伪一级反应：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。;零级反应;一级反应;二、药物的稳定性 有效期 药物含量下降10%所需要的时间，用t0.9表示。 半衰期 药物含量下降50%所需要的时间，用t0.5表示。;零级反应;（伪）一级反应;级数;例：某800IU/ml抗生素溶液，25℃放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应，问：①降解半衰期为多少？②第40天的含???为多少？ ③求此溶液的有效期。;第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素;一、pH值 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解 这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。 溶液剂受pH值的影响半固体、固体制剂。;确定最稳定的pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。pHm可以通过下式计算：;一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。如吗啡（醌与氢醌）在pH4以下较为稳定，在pH5.5-7.0之间反应速度迅速增加。 为了研究药物的降解，需查阅资料或通过实践找出其最稳定的pH范围，并调节pH。;pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。 为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广义酸碱催化的影响。 pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 ;二、溶 剂 溶剂对制剂稳定性的影响复杂，无普通规律。 大多数情况由于溶剂分子与药物分子发生作用，能使降解反应中的活化能、频率因子改变，从而在不同溶剂中降解速度发生了变化。 如：苯巴比妥钠水溶液易发生水解，生成降解产物的沉淀而失去疗效，故不宜制成水溶液注射剂。 英国药典：90%丙二醇+10%水溶解。;三、离子及离子强度 离子对药物稳定性的影响与药物性质有关： 如：盐酸小檗碱注射剂（浓缩液） 若用生理盐水稀释，则： 盐酸小檗碱＋Na＋→小檗碱↓＋NaCl 此时，采用葡萄糖注射液来稀释较为妥当。;在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗 氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解 速度的影响：;三、辅 料 处方中辅料与药物稳定性密切相关。;四、温 度 Vant Hoff 规则：温度每升高10℃，反应速度增加2～4倍。 Arrhenius(阿伦尼乌斯)定量关系：;一般来说，温度升高，反应速度加快。 根据Van’t Hoff规则，温度每升高10?C，反应速度约增加2-4倍（仅为粗略的估计）。 Arrhenius方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。 药物制剂在制备过程中，需要加热溶解、灭菌等操作，应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。对热特别敏感的药物，如某些抗生素、