二甲双胍的研究与应用.docxVIP

二甲双胍的研究与应用 二甲基丙基瓜（二等胺）是治疗2型糖尿病的基本药物，在2型糖尿病治疗中发挥着重要作用。近年研究显示, 二甲双胍具有独立于降糖之外的作用, 如降低血压, 调节血脂, 改善胰岛素抵抗 (Insulin resistance, IR) , 抑制炎症因子、血栓形成因子和趋化因子的释放, 改善心功能, 保护心血管, 抗氧化、减轻过氧化氢对内皮细胞的氧化损伤作用, 改善糖尿病患者的氧化应激指标水平等。因此, 笔者将近年来在基础研究和临床研究方面新的成果进行综述, 为临床用药提供参考。 1 人群胰岛素抵抗指数与homa-ir的相关性 血清内脏脂源性丝氨酸蛋白酶抑制剂 (vaspin) 是一种新型脂肪因子, 与肥胖、IR有关。随着IR发生, 血清vaspin水平随之升高。有研究发现, T2DM患者血清vaspin水平高于正常人群, 与性别、体重指数 (BMI) 、腰臀比 (WHR) 、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR, 即HOMA-IR=空腹血浆葡萄糖×空腹胰岛素/22.5) 、空腹胰岛素呈正相关 (P0.05) , 与高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 呈负相关 (P0.05) , 二甲双胍治疗14周后vaspin水平降低。二甲双胍可能通过上调糖尿病大鼠骨骼肌沉默信息调节因子 (SIRT3) 的表达增加胰岛素敏感性, 明显增加糖尿病大鼠骨骼肌组织SIRT3mRNA及蛋白质水平, 减轻其氧化应激水平, 最终改善整体及骨骼肌IR, 为二甲双胍改善胰岛素敏感性的机制提供新的依据。 2 脂肪细胞功能失调 瘦素与肿瘤坏死因子 (TNF-α) 是与肥胖发生发展密切相关的两种脂肪细胞因子。肥胖女性给予低脂饮食后, 脂肪组织中TNF-α表达量减少的越多, 体重降低越显著。目前认为, 脂肪组织的内分泌功能失调是肥胖发生发展的重要原因。肥胖者瘦素、TNF-α的血浆含量及脂肪组织表达量均增加, 体外研究中脂肪细胞体积与数目的增加与瘦素、TNF-α的表达水平呈正相关。研究结果显示, 不同浓度与作用时间的二甲双胍干预脂肪细胞后, 瘦素及TNF-α的分泌均下降, 呈时间-剂量依赖性, 同时测定脂肪细胞内瘦素、TNF-αmRNA的表达量呈降低趋势。提示二甲双胍抑制瘦素、TNF-α的表达是其分泌减少的原因, 两因子相同的变化趋势也进一步支持瘦素与TNF-α的协同作用。二甲双胍能够增加肥胖大鼠下丘脑瘦素受体的表达, 增加神经元对瘦素的敏感性, 从而减轻体重。 3 双浚抑制剂治疗d 糖尿病与结直肠癌的发病率及死亡率呈正相关, 且糖尿病患者采用的降糖方案对结直肠癌的预后有一定影响。研究显示, 二甲双胍可降低T2DM患者结直肠癌的发病率, 改善合并T2DM的结直肠癌患者预后。二甲双胍作为胰岛素增敏剂, 可降低机体IR, 改善高胰岛素血症, 有助于抑制肿瘤发生发展。另有研究显示, 二甲双胍具有直接杀伤肿瘤干细胞的作用。二甲双胍联合索拉非尼, 明显抑制甲状腺未分化癌 (ATC) 细胞体外生长, 阻断细胞周期进程和诱导凋亡。提示二甲双胍和索拉非尼联合用药, 可能成为临床上治疗ATC及其他晚期肿瘤的有效策略。 4 不同分析方法治疗前后hsa1c、homa-ir、高敏c反应蛋白、uaer变化情况 尿白蛋白排泄率 (UAER) 与血糖、血压、炎性反应有密切关系。研究发现, 二甲双胍治疗前后的血压、血糖、糖化血红蛋白 (HbA1c) 、HOMA-IR、高敏C反应蛋白 (hsC-RP) 、UAER变化明显, 差异有统计学意义。UAER治疗前 (106.1±20.45) μg·min-1, 治疗后 (52.12±10.34) μg·min-1(P0.05) 。二甲双胍显著降低hsC-RP水平, 从而降低炎性反应、氧化应激反应。通过改善IR、抗炎等多种途径达到降低UAER的目的。 5 双钺及其长期使用时会造成乳酸性羧酸吗? 成玮报道, 18例老年T2DM患者持续口服二甲双胍9年, 自第3年起二甲双胍日均剂量均大于1g, 自第5年起日均剂量约维持在1.2g, 日剂量逐渐加量后保持稳定剂量, 在治疗期间监测血糖、HbA1c和肝肾功能等。对照研究结果显示, 二甲双胍治疗组第9年底HbA1c小于7%者占77.78%, 对照组为50%, 两组比较差异有统计学意义 (P0.05) 。两组肝肾功能及体重差异无统计学意义, 肾小球滤过率均在正常范围内波动。说明老年T2DM患者长期服用二甲双胍疗效佳、安全性好, 但仍需密切监测。 长期服用二甲双胍且剂量较大情况下, 由于双胍类药物可抑制糖异生, 促进糖酵解, 并抑制肝细胞线粒体膜的质子转运, 抑制丙酮酸氧化成乙酰辅酶A, 故使乳酸生成增多, 且能减少门静脉血流, 使乳酸肝脏摄取减少, 因而导致乳酸性酸中毒。因此, 要严格掌握禁忌症,