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oll样受体家族lr与先天性免疫 主要症状的预防主要依靠信息系统。哺乳动物的免疫系统包括先天性和获得性免疫系统。获得性免疫是高度保守的,它以T细胞和B细胞为媒介,而且只存在于脊椎动物中。相反,先天性免疫从无脊椎动物到脊椎动物都存在。一些只有先天性免疫的无脊椎动物却有有效的防御系统。现在获得性免疫识别抗原的主要机制已经阐明,然而先天性免疫识别抗原的机制一直以来还不清楚。 果蝇宿主防御系统的研究得出了先天性免疫识别机制的首条规律。在果蝇中,Toll样受体家族在抵抗病原体的侵袭方面起重要作用。随后,果蝇Toll同族体在哺乳动物中也被发现,现在称之为Toll样受体(TLRs)。TLRs是包括至少11个成员的一个大家族。TLRs在识别病原体物质与先天性免疫激活中的重要作用正在研究,这些将促进获得性免疫的发展。在这篇综述中,我们主要集中讨论Toll样受体先天性免疫识别的最近的研究进展。 1 toll和18-wheeler突变 果蝇虽然没有获得性免疫,但是通过合成抗微生物的缩氨酸而对微生物的侵袭表现出有效的宿主防御反应。抗真菌的缩氨酸由Toll受体激活信号途径诱导产生。这种受体最早是在胚胎发育背腹模式中作为受体发现的。后来发现Toll家族蛋白18-Wheeler调节抗真菌的缩氨酸的产生。Toll和18-Wheeler发生突变的成体果蝇分别容易感染真菌和细菌。因此,在果蝇中至少有两种Toll家族蛋白能区分病原体并引起有效的宿主防御反应。现在在果蝇中Toll家族已经发现了10个成员。但这些新发现的成员功能还不清楚。 2 toll样受体 Toll是果蝇先天性免疫识别的必要受体,后来一个类似的研究发现人类也有Toll同族体。人类的Toll同族体,现在认为TLR4涉及炎症细胞生长抑制素和协同促进分子的基因表达。后来的研究还发现了几种与TLR4结构有关的蛋白质。TLR家族现在包括至少11个成员(TLR1-TLR11)而且可能更多。 Toll样受体胞质部分与IL-1(白细胞介素-1)受体家族有高度的相似性,现在被称为Toll/IL-1(TIR)区域。尽管很相似,但这两种受体的胞外蛋白质结构没有什么联系,IL-1受体主要存在于Ig样区域,而Toll样受体在胞外区有富集亮氨酸的重复。因此TLRs识别微生物的重要作用将很快得到阐明。 Toll样受体识别一种特殊的微生物,在11个已知的哺乳动物TLR家族成员中,TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR9含有识别细菌的成分,TLR2识别胃蛋白酶和脂蛋白而TLR4识别脂多糖(LPS)。TLR9是CpG DNA的受体,最近发现TLR5是鞭毛蛋白的受体。TLR6的功能与TLR2有关但与TLR2的配基不同。因此TLR家族可根据不同的细菌物质来区别。 2.1 tlr4和rp105对lps的识别 LPS是革兰氏阴性菌外膜的主要成分。众所周知的两种老鼠品系C3H/HeJ和C57BL10/ScCr有LPS刺激反应。有人分别分析了LPS的刺激反应的基因,发现在这些品种中存在TLR4基因的突变。C3H/HeJ老鼠品系,TLR4胞质区域的一个点突变导致一个氨基酸从脯氨酸变为组氨酸,这单个氨基酸的转变是由缺乏TLR4信号调节引起的。另一个LPS刺激反应品系C57BL10/ScCr表现出TLR4基因的无义突变。对缺乏TLR4基因的后代的研究确认了TLR4是一个长期存在的受体且对识别LPS是必要的。 TLR4已经确定为免疫细胞诱导LPS激活的一个必需的受体,另外还有几个分子也涉及到LPS的识别。CD14是一种糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定分子,在单核细胞/巨噬细胞和嗜中性颗粒细胞中优先表达,在LPS周围需要LPS结合蛋白(LBP)来结合LPS。缺乏CD14的老鼠对LPS的反应降低,这证明CD14对LPS识别起关键作用。有报道说CD11b/CD18(也被称为Mac-1)参与LPS识别,缺乏CD11b/CD18的老鼠LPS诱导产物环氧酶2(COX-2)和IL-12部分消失。Miyake和同事证明了MD-2分子与TLR4胞外部分有关而且能增强LPS反应。他们利用没有LPS反应的Ba/F3细胞链,发现TLR4和MD-2都有表达,而不是只有TLR4单独协助LPS反应。Mi-yake和同事还进一步发现了RP105,它有与TLRs胞外部分结构上相关的富集亮氨酸的重复。RP105在B细胞中而不在巨噬细胞中表达,因此缺乏RP105老鼠的B细胞LPS反应显著降低。TLR4和RP105功能上的联系说明RP105在LPS识别时与B细胞中的TLR4紧密相关。因此几种其他成分也涉及到LPS的识别,说明LPS的功能受体是一个包含几个分子的大联合体。另外,虽然RP105的表达是在B细胞而不是在巨噬细胞中,但是TLR4-MD-2复合体在老鼠腹膜的巨噬细胞中大量表达,而在