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汇报人： 日期： 葡萄糖激酶基因突变导致的单基因糖尿病 诊治专家共识 摘要 葡萄糖激酶基因（GCK）失活突变所致的葡萄糖激酶功能障碍导致的糖尿病是单基因糖尿病（MDM）的常见类型，即 GCK‑MDM，以往常称为青少年起病的成人型糖尿病（MODY）2 型，简称MODY2或GCK‑MODY。GCK‑MDM的血糖谱、血脂谱、糖尿病相关慢性并发症风险与其他类型的糖尿病有所区别，因此其管理方案不同，此外，在生命周期的特定阶段（如妊娠期）需施行特殊的管理策略。 由于临床医师和患者对GCK‑MDM认识不足，导致误诊率、误治率较高。该专家共识基于国内外关于GCK‑MDM的研究成果，对于其诊断、治疗、随访、并发症和合并症的评估及防治达成一致意见，提出相关建议。 定 义 1 葡萄糖激酶是葡萄糖磷酸化和代谢的第 1 个关键限速酶，被认为是机体维持葡萄糖稳态的重要 葡萄糖感受器，在调节胰岛β细胞分泌胰岛素、ɑ细胞分泌胰高糖素、肝脏葡萄糖代谢和肠促胰素的分泌中起重要作用。其编码基因 GCK 的失活突变可导致糖尿病，包括杂合失活突变所致的MODY和纯合失活突变所致的 PNDM，GCK基因激活性突变可以导致先天性高胰岛素性低血糖症（congenitalhyperinsulinemic hypoglycemia，CHI）。GCK‑MODY符合常染色体显性遗传模式，而GCK‑PNDM符合常染色体隐性遗传模式。GCK‑MODY最早于 1992年在法国和英国的家系连锁分析中被发现［5‑6］，此后的研究证实 GCK 基因为 MODY 的常见致病基因之一。 流行病学 2 目前认为单基因糖尿病占所有糖尿病的 1%~［7‑8］ 。 根 据 欧 洲 流 行 病 学 调 查 结 果 ，估 计 GCK‑MODY 的患病率达 1/1 000［9］。GCK‑MODY 是常见的分子确诊的MODY 类型之一，由于种族、年龄、抽样偏倚等原因，各国报告的 GCK‑MODY 占MODY 的比例为10%~60%［10］。有学者报道2020 年我国GCK‑MODY 占MODY 的比例为18.42%［11］。在不同人群中的患病率调查结果显示，意外发现高血 糖的儿童中 GCK‑MODY 占比为 43%~63.4%［12‑13］。诊断 为“ 妊娠糖尿病 ”的 患者中约 2%~6% 为GCK‑MODY［9，14］。PNDM 是一种罕见的糖尿病，而 GCK‑PNDM 在PNDM 中占比为2%~3%。 第一部分 GCK基因与GCK‑MDM的病理机制 GCK 基因与GCK‑MDM 的病理机制 GCK 基因位于染色体7p15.3-p15.1，由12 个外显子构成，长度 45 168 bp，GCK 基因编码的葡萄糖激酶，也称为已糖激酶Ⅳ型。研究表明，葡萄糖激 酶在肝细胞和胰岛细胞中特异性高表达，此外，在 中枢神经细胞（下丘脑、垂体）和小肠中也有表达。由于启动子和转录本的不同，外显子选择性剪切合 成3 种组织特异性的葡萄糖激酶同工酶，胰岛β 细胞特异性表达同工酶 1（NP_000153.1）、肝细胞特异性表达同工酶 2（NP_277042.1）和肝细胞特异性表达同工酶3（NP_277043.1）［15］。 GCK 基因与GCK‑MDM 的病理机制 如果出现 GCK 基因的纯合突变或复合杂合失活突变，葡萄糖激酶功能严重受损，则会引起胰岛 β 细胞在高血糖时胰岛素分泌不足，可导致胎儿时期出现严重的宫内发育迟缓，常在出生后几天内即出现显著高血糖，表现为PNDM［18‑19］，一般无其他胰腺外病变表现。患者需要长期外源性胰岛素治疗， 磺脲类药物治疗效果不佳［20］。GCK 基因的杂合激活突变导致葡萄糖激酶对葡萄糖的亲和力增加，在 较低血糖水平下仍产生了不适当的胰岛素分泌，从 而导致低血糖症。 此外，研究显示GCK 基因多态性与2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的发病风险密切相关。 第二部分 临床表现 临床表现 1 GCK‑MODY 是无症状性家族性高血糖最常见的病因［23］，患者通常不会出现糖尿病“三多一少”的症状，较少出现糖尿病酮症。患者仅表现为非进展性的轻度血糖升高，通常 FPG 在 5.4~8.3 mmol/L（97~150 mg/dl）水 平 ，糖 化 血 红 蛋 白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）约 为 5.8%~7.6%（40~60 mmol/mol）［24］ ；75 g 口服葡萄糖耐量试 验（oral glucose tolerance test，OGTT）中糖负荷后 2 h 血糖（2‑hour postload plasma glucose，2hPG）较 FPG 升高幅度常小于3.0~3.5 mmol/L［25］。 一、血糖谱 临床