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原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估

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原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估

全合成前天

工艺设备的清洁不少年前已经成为药品生产安全的一局部，世界各国GMP均对

设备的清洁提出要求。我国新版GMP中规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁

的效果以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的

清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残

留物检验方法的灵敏度等因素。

美国FDA的cGMP中提到“间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和

消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度〞。欧

盟GMP中提到“生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作

规程进行清洁并贮存在清洁枯燥的条件下。洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使

用时不会带来污染〞。严格来说，任何一种清洁方法均无法将设备中的残留物彻底去

除，清洁验证的目的就是评价一个清洁方法的可行性和有效性。清洁验证的结论是否

正确，是否能够证明某一清洁程序的有效性，那末取决于清洁验证中所用策略或者方法

的科学性和合理性。

1原料药生产的普通特点

原料药是指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或者天然产物别离获得的，经过

一个或者多个化学单元反响及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称

API(activepharmaceuticalingredient)。原料药的工艺复杂多样，往往包含复杂的化学

变化或者生物变化过程。普通而言，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，

但

但在API生产过程中，物料的化学结构变化是时常发生的，往往会产生副产物，最

终

终通常需要纯化。此外，由于API制备工艺过程较长，往往包含多个子工序和反响

步

步骤，因此涉及众多生产设备。根据化学合成API的普通生产工艺流程(图1)，所

需

需设备主要包括反响釜、过滤器、离心机、枯燥机、粉碎机、混合机等。

清

清洁验证的最终目的是减少污染和交叉污染。API生产中的污染可能更多地来自

于

于设备中物料的降解。值得注意的是，API生产中的同一反响设备可能会用于不同的

反

反响，这种情况就需考虑交叉污染。API生产的工艺特点以及设备特点，决定了其生

产清洁验证是一项工程量很大的工作。因此，如何在有效合理的评估下确定清洁验

产清洁验证是一项工程量很大的工作。因此，如何在有效合理的评估下确定清洁验证

的

的范围和程度显得十分必要和需要。

2原料药生产清洁验证范围确实定

弄清晰清洁验证涉及的范围是进行清洁验证的第一步。由于API生产线设备众多，

占地面积较大，为节省资本和空间，一些API企业会实行共线生产，即同一辈子产线，

某两种或者多种产品会共用全部或者局部设备，那末是否需要每一个产品都要做一次清洁验

证？是否该生产线中的每一个设备均要验证？这些都是需要确定的范围，通过科学的

评估缩小清洁验证的范围，可大大减少清洁验证的工作量。

2.1清洁验证参照物的评估

此步骤的评估主要是针对共线生产的产品。清洁验证的目的是证明设备的清洗程序能

够去除设备部件上的活性药物残留物，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。因此

针对共线产品，首先需明确各产品的清洗方法是否一致。如果清洗方法不一致，那末

毫无疑问地，每种清洁方法均需进行清洁验证；如果清洗方法一致，那末需要评估选

出较难清洁的品种或者中间体作为清洗目标物，即选择哪个产品或者物质进行清洁验证。

值得注意的是，普通API生产线较长，具有多个子工序，可能只涉及到某一个或者几个

子工序的设备有共用，此时分工序进行评估是十分有效的。

以某API公司为例，A产品的生产工序分为A1、A2、A3、A4、A4J共5个子工序，

其

其中A4J是在洁净区生产。由于中间产品A3也可精制后单独外售，那末洁净区生产

产品A的设备与A3需要共用。A3、A可用相同的清洁程序进行清洁，清洁过程中

所使用的溶剂均为生产过程中所使用的溶剂，因此溶剂残留无需考虑，相对而言，活

性成份的残留物对下批产品的质量、疗效和安全性有更大的影响，因此需要对A和

A3进行评估，确定较难清洁的物质作为验证的目标物。根据规定的清洗程序，在清

洗设备时，采用2种清洗剂：无水乙醇和纯化水，评估时需评定目标产物分别在2种

清洁剂中的溶解性，由于残留物在各清洁剂中的溶解度不一样，使用任一种清洁剂并

不一定能够清洁