《药物毒理学》遗传毒理学-.pptxVIP

1遗传毒理学GeneticToxicology北京大学公共卫生学院毒理学系郝 卫 东

2遗传毒理学(GeneticToxicology)是研究化学、物理因素对遗传物质（DNA）及活细胞遗传过程的作用，以及人类接触致突变物可能引起健康效应的学科。 遗传毒理学主要研究致突变的作用机理，应用检测系统发现和探究致突变物，提出评价致突变物健康危害的方法。 遗传毒性（genetictoxicity）指对基因组的损害能力包括对基因组毒作用引起的致突变性及其他不同效应。 致突变性（mutagenicity）指引起遗传物质发生突变的能力，在一个实验群体中突变率可以定量检测。遗传毒性的概念更为广泛，它包括致突变性。

3突变(mutation)：遗传结构本身的变化及引起的变异，是遗传物质的一种可遗传的变异。自发突变(spontaneousmutation)诱发突变(inducedmutation)化学致突变作用(chemicalmutagenesis)诱变剂(mutagen)直接诱变剂(direct-actingmutagen)间接诱变剂(indirect-actingmutagen)

4死亡中毒，患病亚临床变化体内过量负荷致突变作用致癌作用毒作用效应谱 (spectrum of toxic effects)

药物遗传毒性评价

6致突变作用的分类基因突变（genemutation)base-pairsubstitutionmutationframeshiftmutation染色体突变(chromosomemutation) chromosomeaberration chromatridaberration基因组突变(genomicmutation) aneuploideuploid

7碱基置换 示意图CG基因突变TGACAGATCGCGTA TG CA TAT

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10致突变作用的分类基因突变（genemutation)base-pairsubstitutionmutationframeshiftmutation染色体突变(chromosomemutation)基因组突变(genomicmutation)

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12致突变作用的分类基因突变（genemutation)染色体突变(chromosomemutation) chromosomeaberration chromatridaberration基因组突变(genomicmutation) aneuploideuploid

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15致突变作用的分类基因突变（genemutation)染色体突变(chromosomemutation)基因组突变(genomicmutation) aneuploideuploid

17致突变作用机制基因突变、染色体畸变DNA损伤非整倍体、整倍体有丝分裂或减数分裂器损伤

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20致突变作用机制基因突变、染色体畸变 DNA损伤非整倍体、整倍体有丝分裂或减数分裂器损伤

21对纺锤体的毒作用机制与微管蛋白二聚体结合，妨碍微管的正确组装，发生细胞分裂完全抑制。如秋水仙碱、长春花碱、长春新碱等。与微管上的巯基结合，细胞分裂不完全抑制。如铅、锌、汞、砷等。破坏已组装好的微管。如灰黄霉素、秋水仙碱、乙酰甲基秋水仙碱、长春花碱可导致组装好的微管解聚；毛地黄皂苷能通过非特异的蛋白质变性作用而破坏微管；异丙基－N－氨基甲酸苯酯和其它氨基甲酸酯能使微管失去定向能力。妨碍中心粒移动。秋水仙碱能妨碍有丝分裂早期两对中心粒的分离和移向两极。

22DNA 损 伤DNA 损 伤 感 受 器DNA修复转录应答DNA损伤关卡凋亡

23DNA损伤修复途径直接修复光复活–嘧啶二聚体、6-4光化合物O6-甲基鸟嘌呤–DNA甲基转移酶修复-O6-甲基鸟嘌呤切除修复碱基切除修复–嘧啶二聚体，氧化损伤，辐射、烷化剂引起的损伤核苷切除修复–底物范围宽错配碱基修复–错配碱基双链断裂修复同源重组–双链断裂非同源末端连接–双链断裂交联修复–DNA链内交联

24估计的人类内源性DNA损伤和修复过程损伤类型 损伤发生率 最大修复速度脱嘌呤1000a脱嘧啶55a胞嘧啶脱氨15a单链断裂50002×105N7—甲基化鸟嘌呤3500aO6—甲基化鸟嘌呤130104氧化性产物120105注：损伤发生率以每小时每细胞发生次数计，最大修复速度以每小时每细胞修复的碱基对数计，a指虽已测出实际的值，但估计最大修复速度为发生率的2倍以上

25致突变作用的不良后果体细胞突变生殖细胞突变显性致死 出生缺陷动脉粥 未知衰老 肿瘤 畸胎样硬化 疾病 （胚胎接触毒物）（