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纳米脂质体制备的研究进展

纳米脂质体是一个开发潜力巨大的纳米系统之一。它不仅可以作为药物和养分因素的靶载体和遗传技术的工具，还可以自然产生脂质素。它可以去除血管壁上的胆固醇，软化血管，提高水分的含量，并广泛应用于医药、食品、护理和互补基因工程的领域。

1971年,Rymen等人开始将脂质体用于药物载体。由于其组成和结构的特点,脂质体用作药物的载体使药剂学的研究领域进入靶向给药的新天地,同时也更新了给药途径。1986年法国Lancome公司首次推出名为“Capture”的脂质体化妆品,1988年美国第一个脂质体靶向治疗药品进入临床。

目前,全世界已有数十家脂质体公司生产脂质体靶向治疗药品。但纳米脂质体的制备方法还一直停留在实验室阶段,同时还存在稳定性差、有溶剂残留、制备耗时、产量低、成本高、价格昂贵等问题,无法满足保健品、化妆品等领域对脂质体的大量需求。

超临界CO2流体技术不仅工艺简单,整个生产过程无溶剂残留,绿色环保、无污染,而且还易于工业化生产,是制备纳米脂质体的最佳选择。本文概述了纳米脂质体的特点、主要制备方法,重点介绍了超临界CO2流体技术在纳米脂质体制备中的应用。

1纳米化活性物质

将超微细的磷脂分散在水中能形成多层被水相隔开的微囊,且每一层微囊均为磷脂双分子层,这种具有生物膜磷脂双分子层结构、排列有序的微囊体叫做脂质体(liposome)。纳米脂质体(Nanoliposome)就是指粒径小于100nm的小单室脂质体。

纳米脂质体由于粒径处于纳米级范围,具有突出的纳米效应,即小尺寸效应和表面效应。小尺寸效应意味着其穿透生理组织屏障能力很强,渗透力增强,可有效携带活性物质进入靶组织发挥功效作用。表面效应是指物质经纳米化处理后,形成的小粒子数目,以及粒子表面原子数量成千上万倍增多,其遮盖力、附着性很强,也极大增加了活性物质与细胞的接触面积,更多的处于表面的活性物质原子能够参与功效反应。对于药物和化妆品来说,可以使用较小的纳米化活性物质剂量,达到高剂量非纳米化时使用量的效果。另外,纳米脂质体具有磷脂双分子层生物膜结构,具有极好的亲水性、亲脂性和天然的靶向性、长效性、包容性等特性,且无毒、无免疫原性、吸收速度快、生物利用度高、给药方便,被誉为“生物导弹头”,可作为药物和营养因子的靶向载体以及基因技术工具,被广泛地应用于医药、保健食品、化妆品和基因工程领域。

2纳米脂质体的制备

脂质体微囊作为药物载体的研究已有40年的历史,但纳米脂质体的研制才刚刚开始,还处于起步阶段,现有的制备技术并不成熟。据文献报道,纳米脂质体制备方法主要有逆向蒸发法、注入法等10余种。

2.1热压蒸发法

将卵磷脂、胆固醇和有机溶剂混合,在形成的有机溶液中加入溶解了药物的水溶液,形成比较稳定的水/油(W/O)型乳液,然后减压蒸发除去有机溶剂,达到胶态后,加入磷酸盐缓冲溶液,水化,继续短时减压蒸发,即得脂质体混悬液。F.Szoka系统地研究了该方法,发现该制备方法包封率较高,但制得脂质体粒径较大,不易达到纳米级。戚明等采用此法并辅以超声处理,制备出了平均粒径为122.7nm的胰岛素纳米脂质体,包封率达30%~50%。

2.2磷酸盐缓冲液缓冲液中脂质体的制备

将磷脂和胆固醇等类脂质及脂溶性药物共溶于有机溶媒中,然后将此药物溶液经注射器缓慢注入磷酸盐缓冲液中,旋转蒸发至有机溶剂挥发完全,即得脂质体。罗云敬等用微量注射器含磷脂和胆固醇的乙醚溶液注入含药物的缓冲溶液中,制得了头孢菌素脂质体,平均粒径在160nm左右,但包封率不到30%。

2.3水/油/水w/o/w的乳化剂的制备

将少量含水溶性药物的磷酸缓冲液(PBS)与含脂质的有机溶媒(或含脂溶性药物)进行第二次乳化,形成水/油(W/O)的第一乳剂。然后将第一乳剂与较大体积的PBS进行乳化,得到水/油/水(W/O/W)的第二乳剂,分散相为第一乳剂的微粒,连续相为第二水相。减压除去有机溶媒即得脂质体混悬液。该法制备的脂质体药物包封率较高。

2.4脂质体的形成

将类脂质高度分散在水溶液中,冷冻干燥,然后再分散到含药的水性介质中,形成脂质体。此法尤其适用于遇热不稳定的药物脂质体的制备。胥传来等研究了冷冻PST(生长激素)脂质体的制备及其物理稳定性,结果表明,冻干后的PST脂质体总体物理稳定性提高,置于室温下的保质期大大延长。

2.5脂质体晶圆法

先制备未包封药物的小单室脂质体,在冻干前将待包封的药物加入。在快速冷冻过程中,由于冰晶的形成,使形成的脂质体膜破裂,形成冰晶的片层与破碎的膜同时存在。此状态不稳定,在缓慢融化过程中,暴露出的脂膜