药物设计的基本原理和方法专家讲座.pptxVIP

第三章药品设计基本原理和方法

(BasicPrinciplesandMethodsofDrugDesign);主要内容;药品化学第三章药品设计基本原理和方法;因先导化合物存在着一些缺点，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等，需要对先导化合物进行化学修饰，使之发展为理想药品，这一过程称为先导化合物优化。;当前发觉先导化合物新进展还有

经过组合化学大规模筛选或应用反义核苷酸技术等。;一、随机发觉（AccidentallyDiscovery）;二、从天然药品活性成份中取得

(FromActiveComponentOfNaturalResources);因为天然产物资源有限，有效成份含量普通很低，而且大多数结构复杂，往往要进行结构简化，保留必要药效团结构，才能发展成为便于合成药品。;青蒿素（Artemisinin）是我国从植物黄花筒中发觉抗疟有效成份，是一个优良先导物。对其10位结构优化得到醚类和酯类结构，如蒿甲醚（Artemether）和青蒿硫酯（Artesunat），活性均超出青蒿素。;从红豆杉树皮中分离出紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）是一个二萜化合物类抗癌药。但红豆杉树生长慢，起源有限，紫杉醇含量低，约为0.01%,而且水溶性差,以它作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成多西他赛（Docetaxel,Taxotere）,水溶性好，抗肿瘤作用比紫杉醇强1倍。;?

;体内组胺有各种生物活性，组胺受体有H1、H2等亚型，可产生不一样生理活性。以H受体配体组胺为先导化合物，保留乙胺链，对咪唑部分进行改造，设计出了H1受体拮抗剂，因而发展了H1受体拮抗剂类抗过敏药。组胺作用于H2受体时，可刺激胃酸分泌。经过研究H2受体功效和组胺结构后，以组胺为先导物进行化学修饰，发觉了H2受体拮抗剂类抗溃疡药品，如西咪替丁（Cimetidine）等，用于溃疡病治疗。;四、从药品代谢产物中寻找(FromMetaboliteofDrugs);苯二氮卓类药品地西泮（Diazepam，安定）在体内经氧化代谢生成奥沙西泮（Oxazepam）仍含有较强催眠作用，而且副作用比地西泮小，受此启发，又发展了替马西泮(Temazepam)、劳拉西泮（Lorazepam）等3位羟基取代镇静催眠药。;五、经过观察药品临床副作用或者老药新用

(FromObservingSide-effectofMedicineorNewPurposeofOldDrugs);异丙嗪(Promethazine)是抗过敏药，研究其构效关系时发觉，将支链异丙基用直链丙基替换时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了新先导化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)，并对氯丙嗪取代基、侧链、三环分别进行改造设计，不但使吩噻嗪类药品发展成了一类主要抗精神病药，还开发出了三环类抗抑郁药;六、基于生物大分子结构设计得到

(BasedonStructureofBiologicMolecular);血管担心素转化酶（ACE）抑制剂是从其天然底物血管担心素转化酶结构研究出发设计合成。肾素-血管担心素系统（RAS）在高血压发生中起主要作用，其中血管担心素转化酶是该系统关键酶，它属于金属蛋白酶，能催化十肽血管担心素1（AI）在C末端裂解生成可使血管收缩八肽血管担心素Ⅱ。ACE底物与酶作用模型显示:在末端亮氨酸负离子与酶正电离子形成静电结合，在R1和R2处罚别与ACE空穴相互作用。一个主要结合部位是与Zn2+以四面体过渡态形式结合（图3－1）依据天然底物末端三肽结构特点及其与酶作用方式，设计了琥珀酰脯氨酸为先导化合物。它活性不够强，经优化，找到卡托普利（Captopril），其结构中巯基比羧基更能与Zn2+矿形成稳定过渡态，对ACE抑制作用很强。;七、经过组合化学会成得到

(ByCombinatorialChermsny);组合化学最初主要用在核酸和多肽合成，把一些简单分子如各种氨基酸、单糖、核苷酸或有机小分子等作为构建模块，设计不一样排列组合次序及连接方式把它们连接起来。普通在特殊含有48孔或96孔组合会成议中，一次加料同时合成。该法特点是可同时制备大量结构多样分子，可同时筛选活性，并建立庞大化合物库。;八、从药品合成中间作中发觉

(FromSyntheticIntermediates);另一个经典例子是抗肿瘤药品安西他滨(Ancitabine，环胞苷，

Cyclocytidine)发觉。阿糖胞苷（Cytarabie）是干扰DNA合成抗肿瘤药品，其合成是以D-阿拉伯糖为起始原料，经多步反应生