抗体偶联药物（ADC）有效载荷最新研究进展2023.docVIP

抗体偶联药物(ADC)有效载荷最新研究进展2023

抗体偶联药物(ADC)结合了单克隆抗体的精确靶向性和有效载荷的高效杀伤性等优点，显示出巨大的临床治疗价值。ADC的有效载荷在决定ADC药物疗效方面起着关键作用，因此在该领域备受关注。理想的ADC有效载荷应具有足够的毒性、低免疫原性、高稳定性和可修饰的功能基团。常见的ADC有效载荷包括微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂，其中微管蛋白抑制剂占临床开发ADC药物的一半以上。然而，由于传统ADC有效载荷的临床局限性，如疗效不佳和获得性耐药性的产生，人们正在开发靶

点多样、副作用较小的新型高效有效载荷。

本期小编结合一篇相关综述，梳理总结传统和新型ADC有效载荷的“前世今生”和相关研究内容，并进一步探讨ADC有效载荷的未来研究方向，旨在为开发具有高疗效、低毒性、足够稳定性和克服耐药性的新型ADC

有效载荷提供有价值的参考和未来发展方向。

ADCs药物的前世今生

尽管近年来免疫疗法和细胞疗法取得了长足进步，但化疗仍是癌症治疗中最常用的策略。然而，由于传统化疗药物尽管对癌细胞具有强大的细胞毒性，但往往对健康组织产生毒性作用，从而大大限制了其临床疗效。因此，开发高效且全身毒性有限的给药系统来治疗癌症可能是解决这一问题的有效策略。因此，一种新概念——ADCs应运而生(图1)。通常情况下，

ADC由靶向肿瘤特异性抗原或相关抗原的抗体和多个有效载荷通过适当

的连接体组成，ADC结合了单克隆抗体(mAb)的高靶向能力和有效载荷

在肿瘤组织中的高效，已成为近年来发展最快的肿瘤药物类别之一，ADC

具有副作用小、治疗范围广和更高的治疗效力。

图1ADC的主要结构和作用机制。(A)ADC的一般作用机制(B)DNA抑制剂作为ADC有效载荷的机制；(C)剪接抑制剂作为ADC有效载荷的机制；(D)小管蛋白抑制剂作为ADC有效载荷的机制；(E)PROTAC分子作为ADC有效载荷的机理；(F)Bcl-xL抑制剂和蛋白酶体抑制剂作为

ADC有效载荷的机理；(G)NAMPT抑制剂作为ADC有效载荷的机理；

(H)NIR-PIT作为ADC有效载荷的机理。

ADC药物的概念最早由德国诺贝尔奖得主保罗-埃利希(PaulEhrlich)于1913年提出。但直到1975年，杂交瘤技术开始用于生产单克隆抗体，才真正开启了ADC药物的研发时代。在日益成熟的技术推动下,ADC药物经历了三代创新(图2)。在第一代ADC药物中，甲氨蝶呤、长春新碱和多柔比星等传统化疗药物被用作细胞毒性有效载荷，但由于其对癌细胞的细胞毒性不足、缺乏肿瘤选择性以及在靶细胞中的蓄积量低，这些

第一代ADC药物的疗效甚至不如其母体有效载荷，导致其在临床上失败。

Ongoingresearch

图2ADC有效载荷研发里程碑

随后，比第一代ADCs所用的传统化疗药物药效高100到1000倍的新型高细胞毒性化合物引起了人们的浓厚兴趣。这些化合物作为单一药物用于杀死肿瘤时，往往会产生难以承受的副作用。例如，微管蛋白抑制剂

丹参碱对肿瘤细胞具有极强的抗增殖活性，但其毒副作用也很严重，如神

经毒性和胃肠道反应。因此，它未被批准作为单药用于癌症治疗。有趣的是，这些高细胞毒性化合物是ADC的理想有效载荷。微管由a型和b型微管蛋白组成，是细胞骨架的主要成分。微管蛋白抑制剂可以通过破坏细胞骨架结构和干扰有丝分裂来杀死肿瘤细胞。因此，与正常细胞相比，分裂速度更快的肿瘤细胞对微管蛋白抑制剂更为敏感。大多数第二代ADC都使用了效力更强的微管蛋白抑制剂作为有效载荷。遗憾的是，虽然微管蛋白抑制剂对活跃分裂的肿瘤细胞非常有效，但对静止不动的癌细

胞却效果甚微。

为了克服这一局限性，大多数第三代ADC选择了能针对整个细胞周期的DNA损伤剂作为细胞毒性有效载荷。DNA损伤剂可破坏DNA结构，通过双链断裂、烷基化、嵌合和交联杀死肿瘤细胞。具有代表性的DNA损伤有效载荷包括烯啶、拓扑异构酶I抑制剂和吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)。目前，已有15种ADC药物获得批准，还有大量ADC药物正在进行临床试验(表1)。它们的有效载荷主要来自天然来源，其中一半以上是微

管蛋白抑制剂。

表1FDA批准的ADC药物

B

B

0

1ae

N

N

L

pe

n

i

damAs

4)

H

*

T

0

H

C

cm

mer

(

m4

C

MAE

As

m

Bi

1*

1

黑1?

(n

N=

sU