钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂最新研究进展.pptVIP

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂

SGLT2和SGLT2i临床试验总结临床处方建议SGLT2i的降糖外作用SGLT2i和管球反馈SGLT2i对机体的其他保护作用

近期大量的临床试验均证实钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)对心血管和肾脏的保护作用，特别是在患者已经使用ARB/ACEI的基础上仍具有保护作用SGLT2is可通过阻止心血管疾病和慢性肾脏病来降低糖尿病的靶器官损伤和死亡率SGLT2is在非糖尿病患者中的作用是当前医学界最热门的话题之一最近的临床试验DAPA-HF试验显示，dapagliflozin可阻止非糖尿病患者的心力衰竭进展并降低心血管死亡率肾脏疾病(DAPA-CKD)的类似研究由于“dapagliflozin在CKD患者中具有压倒性的疗效”而被提前终止SGLT2is已成为近30年来，继血管紧张素系统抑制剂之后，治疗慢性肾病的又一神器背景

SGLT（包括SGLT1和SGLT2）位于近曲小管细胞的管腔侧，负责葡萄糖的重吸收SGLT2是一种高容量，低亲和力的转运蛋白，主要存在于近曲小管的S1片段中(负责90％的葡萄糖重吸收)SGLT1是一种低容量，高亲和力的转运蛋白，位于S2/S3片段中并吸收剩余的10％的葡萄糖正常情况下，每天在肾小球自由过滤的约180g葡萄糖几乎全部被SGLT完全吸收葡萄糖的最大吸收速率约为375mg/min。当血浆葡萄糖超过200-250mg/100ml的极限时，共转运蛋白接近饱和状态，从而导致多余的过滤葡萄糖从尿中排泄与健康个体相比，2型糖尿病患者在肾脏中表达的SGLT2数量增多，从而使葡萄糖的重吸收率提高了约20％SGLT2i作为抗糖尿病药物，通过抑制葡萄糖在肾脏内重吸收而起到降糖作用SGLT2和SGLT2i

SGLT1与SGLT2

SGLT2i的作用机制

不同的SGLT2i对SGLT1/2选择性差异

SGLT2和SGLT2i临床试验总结临床处方建议SGLT2i的降糖外作用SGLT2i和管球反馈SGLT2i对机体的其他保护作用

目前开展了5项SGLT2i相关的临床研究。下表为各项临床试验发布的时间和使用的药物SGLT2i相关临床研究

终点总结其主要终点事件是预防心血管疾病，肾脏疾病进展或心力衰竭事件，基本都是阳性结果

终点总结

副作用

基础值

在2015年，FDA对使用SGLT2i发出了有关EuDKA风险的警告EuDKA的特征是在血糖水平正常或适度增加的情况下，发生代谢性酸中毒和酮症，在大多数情况下，血糖值低于250mg/dl与其他副作用相比，尿道炎的发生为1/500患者，而EuDKA的发生更低。100mg和300mg的canagliflozin，每1000名患者/年的发生率分别为0.52和0.76正常血糖的糖尿病酮症酸中毒(EuDKA)

EuDKA与I型和II型DM引起的DKA比较

SGLT2is通过抑制近端小管中的葡萄糖重吸收导致尿葡萄糖排泄，适度降低血糖水平，且酮体重吸收增加血糖降低反过来会减少胰腺β细胞的胰岛素分泌，并刺激胰岛α细胞的胰高血糖素分泌增加的胰高血糖素与胰岛素的比例会增加脂解和脂肪分解作用，触发游离脂肪酸(FFA)的产生，通过肝脏中的β-氧化转化为酮体胰岛素水平的降低通过肉碱棕榈酰转移酶-I(CPT-I)的活化而促进了酮体的合成，该酶负责将FFA转运到线粒体中，从而增加了β-氧化的速率SGLT2i引起的利尿和渗透性利尿可能导致负容量状态EuDKA发生机制

EuDKA发生机制

大多数患者使用SGLT2i后并不会发生EuDKA饥饿或低碳水化合物饮食，尿道感染，脱水，严重急性疾病，剧烈运动或过量饮酒，胰岛素减少或终止使用时，易发生EuDKA然而，对于大多数病例，仍无法确定触发因素EuDKA易发因素

EuDKA患者可能由于没有明显的高血糖症而没有典型的DKA临床症状和体征，易错过诊断任何服用SGLT2i的糖尿病患者出现诸如腹痛，恶心，呕吐或疲劳之类的症状，都应引起对EuDKA的怀疑诊断EuDKA，主要的酮体是β-羟基丁酸酯，在血液中进行测量仅测量尿酮体（乙酰乙酸）可能会漏诊，因其敏感性低EuDKA诊断

一旦确定诊断，建议立即停止SGLT2i并水化和胰岛素治疗，并按照与DKA相同的方案纠正电解质紊乱EuDKA治疗

AJKD曾报道过一例与SGLT2i相关的渗透性肾病和急性肾损伤渗透性肾病和急性肾损伤

(A)低倍和(B)高倍镜示渗透性肾小管病的近端小管(PAS染色)(C)oilredO染色显示近端小管中存在阳性脂质沉积(D)电镜显示近端肾小管内有明显的液泡，与脂滴相关(E)免疫荧光显示近端小管醛糖还原酶阳性(F)免疫荧光示果糖激酶阳性患者的病理改变

在临床应用时，为减少副作用的产生，建议：预防尿路感染预防性局部抗真菌治疗减少利尿剂的使用