药物性肝病_原创精品文档.pdfVIP

药物性肝病（druginducedliverdisease）简称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物引

起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某

种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。目前至少有600多种药物可引起药肝，其

表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或

慢性肝炎、肝硬化等。

发病机理

药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶（简

称药酶，包括细胞色素P-450，单氧化酶，细胞色素C还原酶等）以及胞浆中的辅酶Ⅱ（还

原型NADPH），经过氧化或还原或水解形成相应的中间代谢产物（第Ⅰ相反应），再与葡

萄糖醛酸或其它氨基酸结合（第Ⅱ相反应，即药物的生物转化），形成水溶性的最终产物，

排出体外。最终代谢产物的分子量大于200的经胆系从肠道排出，其余的则经肾脏泌出。

药物引起肝脏损伤的机制可能为：

①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用，这类药肝可以预知；

②机体对药物的过敏反应或对药物特异质反应（idiosyncracy）生成的中间代谢产物

的过敏反应。是机体对药物及代谢产物或对药物及代谢产物与肝内大分子共价结合的复合物

产生的免疫反应。这类药肝是不可预知的。

药肝的发病机制可通过改变肝细胞膜的物理特性（粘滞度）和化学特性（胆固醇/磷脂

化），抑制细胞膜上的K+，Na+-ATP酶、干扰肝细胞的摄取过程、破坏细胞骨架功能、

在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，与关键

分子共价结合，干扰特殊代谢途径或结构过程，间接地引起肝损伤。

病理

（一）肝细胞变性、坏死肝细胞损害是药肝的主要表现。主要由毒性中间代谢产物引

起。药酶的化学反应激活了结构稳定的药物，形成亲电子的中间代谢产物，这些强大的烷基

化、芳基化和酰基化物质与肝细胞内与生命有关的大分子（DNA、RNA）共介结合引起肝

细胞坏死。另一途径是由P450氧化反应产生的自由基，与细胞膜上的蛋白质或非饱和脂肪

酸共价结合，产生脂质过氧化物引起细胞膜损伤，以上两条途径引起Ca2+自稳机制的破坏，

膜泵衰竭，线粒体功能抑制，细胞骨架的破坏，最终导致细胞死亡。坏死绝大部分发生在肝

小叶第三区（Zone3），是由于该区的药酶浓度最高需而肝窦内血氧含量最低。药物如四

氯化碳、年热息痛、氟烷主要引起第三区（即小叶中心性）坏死，伴有散在的脂肪变性，但

炎症反应少见。药物如阿斯匹林、NSAIDs、噻嗪类利尿剂、烟酸、安妥明、吉非贝齐（降

血脂药）、苯甲异恶唑青霉素、磺胺类、利福平、酮康唑、5-Fu、齐多夫定（抗病毒药）、

异烟肼、甲基多巴可引起与病毒性肝炎相似的弥漫性肝实质损伤，包括肝细胞由点状坏死到

门脉周围或桥样坏死或多小叶坏死，门脉及门脉周围单个核细胞的浸润，而抗癫痫药丙戊酸

和静脉用四环素可引起广泛的肝细胞内微脂肪沉积以及肝功能衰竭，与Reye综合片及妊娠

脂肪肝所见相同。

（二）肝内淤胆是肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏，不能将胆汁排

出细胞小（小叶内淤胆，intralobularcholestasis）或由于刖小管内胆汁流速减慢以及免

疫反应引起小叶间胆管进行性的破坏和减少，胆汁在肝内聚集（小叶间淤胆，intralobular

cholestasis）的结果。病理上可分为三型。

①毛胆管型（Canalicular）：又称单纯淤胆型。光镜下肝小叶结构正常，仅小叶中央

淤胆（肝细胞内胆色素沉着，毛细胆管胆栓）。小叶内淤胆的发生机