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药物肝毒性评价技术指导原则

药物肝毒性评价技术指导原则

2007年10月美国FDA发布草案2009年6月药审中心组织翻

译

安斯泰来制药有限公司翻译

北核协会审核

药审中心最终核准

目录

I.前言(1)

II.背景：(1)

III.药物肝毒性的信号和海氏法则(3)

IV.药物肝毒性的临床评价(6)

A.一般考虑(6)

1.肝功能异常或肝病患者(6)

2.药物肝毒性的检测(7)

3.确认(7)

4.密切观察(8)

5.决定停药(8)

6.评价其他原因的资料(9)

7.随访至消除(10)

8.再暴露(10)

9.研究机会(11)

B.病例报告表(12)

C.药物肝毒性的信号或急性肝功能衰竭的解释(12)

1.肝脏AT异常的频率和强度(12)

2.转氨酶和胆红素联合升高(13)

D.药物肝毒性信号的分析(14)

1.药物代谢评估(14)

2.对照试验中肝脏相关不良事件的评估(14)

3.评估整个临床试验数据库中的肝脏相关不良事件(15)

4.临床试验数据库中海氏法则病例的评估(15)

5.对药物肝毒性潜力的整体评估(16)

附录A：药物肝毒性的举例说明(18)

药物肝毒性评价技术指导原则

I.前言

本指南旨在协助制药行业和进行新药开发的其他研究者评估药物

导致严重肝损伤的潜力（即致命的或需要肝移植的情形）。特别是本

指南说明了在药物开发过程中，如何获得和评价预示这种药物引发的

肝损伤（DILI）潜力的实验室测定指标。这样的评价很重要，因为大

多数引起严重DILI的药物并不经常导致严重DILI；包括多达几千例受

试者暴露于一种新药的典型药物开发数据库也不会出现这样的病例。

然而，如果对临床和实验室数据进行评价，从而找到可能并不严重的

较轻微损伤、但可预示能引起更严重损伤的证据的话，那么数据库确

实经常可以提供药物引起严重DILI潜力的证据。本指南提供了一种方

法，可用于区别确定药物可能导致显著肝毒性的DILI信号与提示药物

不具有这一潜力的信号。本指南不阐述对潜在DILI进行临床前评价的

问题，也不阐述药物批准及上市后DILI的检测和评价。

FDA的指南文件，包括本指南，并不确立强制性法律责任。相反，

指南阐述机构对一个主题的当前的考虑，应仅被视为建议，除非引用

了特定法规或法令要求。机构指南中所用的词“应”意为建议或推荐

某种观点或方法，但不是要求。II.背景

到目前为止，在过去50年中肝毒性一直是由于安全性导致药物撤

市的最常见的单一原因（如异丙异烟肼、氯噻苯氧酸、苯噁丙酸、溴

芬酸、曲格列酮、萘法唑酮）。在批准上市后发现的肝毒性也限制了

许多药物的使用，包括异烟肼、拉贝洛尔、曲伐沙星、托卡朋和非氨

酯（Temple2001）。有几种药物因欧洲上市经验揭示了其肝毒性而

未在美国获得批准（如异丁芬酸、哌克昔林、阿吡坦）。有些药物最

终未在美国获得批准，因为上市前经验提供了其潜在毒性的证据（如

地来洛尔、他索沙坦、希美加群）。尽管大多数明显的肝毒素主要引

起肝细胞损伤，由转氨酶（AT）从损伤的肝细胞漏出、而且无明显的

肝胆管阻塞证据所证实，但损伤模式可能不同。许多药物引起胆汁淤

积，但停药后该症状通常可以逆转。虽然有一些例外，但胆汁淤积损

伤不太可能导致死亡或移植。

药物可通过许多不同机制引起肝损伤。这些损伤与几乎所有已知

的肝脏疾病相似，并且没有特殊的病理表现，甚至能确诊DILI的肝活

检也无特殊发现。因此，

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