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药品研发阶段质量管理体系建立

前言

在之前的文章《质量管理体系之制药研发阶段》中分析了研发阶段建立和实施质量管理体

系的必要性和难点，并给出了一些建立和实施的思路。很多企业有这方面的需求和困惑，所以

本文继续对药品研发阶段的质量管理体系进行详细的阐述，并就一些常见的问题给出指导建议。

说明

药品从研发到上市需要经历：调研和设计——合成——筛选化合物——候选化合物——临

床前安全有效性研究——药物制剂——Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验——申报生产注册——上市和持

续监测。我们知道在药品生产阶段，应该建立药品质量管理体系，并在体系内建立GMP程序，

GMP是上市药品生产质量管理规范，在药品研发阶段可能还会涉及到GLP、GCP、研究和上市

注册等法规要求。在药品生命周期中应用ICHQ10制药质量体系（PQS）建立适合企业实际情

况的体系。回归到制药质量体系的本质来看，就是建立一定的管理职责和程序制度，以实现企

业的质量目标。制药管理体系的基本内容：

一、质量方针和目标；

二、制药质量体系的范围；

三、制药质量体系中的管理职责；

简单的来说就是首先应确定企业目前的和未来可预见的质量目标，根据目标制定PQS体系

的管理范围，然后再确定实现这些目标的管理级别和相应的职责，最后通过具体的程序文件将

所有会影响到质量目标的因素做程序规定，并尽量体现其相互关系。药品研发的具体质量目标

可能包括以下因素的实现：

1)原料药研发；

2)处方研发（包括包装容器/密封系统）；

3)研发中产品的生产；

4)给药系统的研发；

5)生产工艺的开发和放大；

6)分析方法的开发。

除了最初的早期研究外，小试、中试和放大以及临床药品的生产都或多或少与商业生产的

技术活动内容相似，所以在上一篇文章中就建议按照FDA六大体系的原则建立研发阶段的质量

体系。ICHQ10中列出商业生产的技术内容主要有：

1)物料采购和控制；

2)厂房、公用设施和设备的准备（不同阶段体现规模差异）；

3)生产（包括包装和贴签）；

4)质量控制和保证；

5)产品放行；

6)产品贮存和分发。

对质量体系内容和研发技术内容有初步了解的基础上，我们结合ICHQ10和FDA六大体系

模块来具体分析研发阶段的质量管理体系，本文将研发阶段的体系文件分七大模块。对于临床

阶段的样品生产可以参考欧盟GMP附录十三《临床试验用药》和第二部分第十九章《临床研究

的原料药》、FDA《I期临床试验用样品生产质量管理规范》、以及中国在今年发布的《临床试验

用药物生产质量管理规范》（征求意见稿）。以下在讲到具体模块时也会参考到这些法规指南的

要求。

1.组织机构和管理职责

无论处于研发的哪个阶段，都应该建立企业组织机构和管理职责类的文件，至少细化到部

门职责，最好可以具体到岗位。研发阶段很一个很大的问题就是职责分工不明确，不合理。涉

及到研发关键技术和推进的部门或岗位应该明确其责任清单。

任何阶段的研发企业都应建立培训管理制度，培训缺陷已经进入FDA483排名前五，作为

制药企业，为了质量体系的建立和质量文化的形成，必须重视培训。

2.物料系统

3.设施设备系统

设计、配备与研发产品类型、阶段、规模相匹配的研究场所、设施和设备仪器。对于试验

仪器，数据可靠性的要求适用于研发的各个阶段。

研发阶段的工艺和方法处于开发和研究阶段（工艺验证的三个阶段：设计、确认、持续确

证，研发处于设计阶段），但是必要的厂房、设施、设备、仪器确认不可少，尤其是用于临床试

验样品的生产。根据研发的不同发展阶段，可能需要制定的基本文件有：工程管理、设备的生

命周期管理（可以根据需要拆分细化）、厂房设施/研究场所管理、计量和校准管理、计算机化

系统管理、水、空调、气体等系统管理（如有）等。

4.实验室控制系统

5.生产系统

研发阶段涉及委托（单工序/多工序的生产委托）和样品转移的情况较多，对于这种情况应

建立程序对具体的职责和流程进行规定，如属于集团内部应形成管理文件，如属于外部委托应

形成书面协议，避免混乱和差错。

6.质量系统

ICHQ10质量体系的四要素：

1)工