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转运体的遗传药理学张伟药物反应的个体差异药物代谢动力学药物效应动力学药物效应和毒性个体差异基因多态性药物靶点药物转运体药物代谢酶OATP-2B1MDR1OAT3OAT2OAT1OCT2MRP3OATP-1A2OCT4MRP2MRP4MDR1BCRPMRP2CYPsMRP1MRP3OATP2B1OATP1B1OATP1B3OATP2B1OCT1OAT2MRP1CYPsMDR1MRP3MRP-4/5MDR3BCRPBSEPMDR3组织分布细胞内浓度肝脏摄入小肠吸收胆汁分泌肾脏排泌循环系统药物肝脏细胞小肠细胞肾小管细胞药物转运体在药物跨膜转运中的作用DrugtransporterAbsorptionDistributionMetabolismExcretion根据对底物的转运方向，主要可以将转运体分为摄入转运体和外排转运体：摄入转运体负责将内外源性物质摄入细胞内，包括有机阴离子转运多肽家族（OATP）、有机阴离子转运体家族（OAT）、有机阳离子转运体家族（OCT）。外排型转运体主要是多药耐药蛋白（MDR）、多药耐药相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）以及肝脏胆盐外排泵（BSEP）等。转运体分类ClassName(genenomenclature)ABCtransportersP-glycoprotein[P-gp]/multi-drugresistance1[MDR1/ABCB1],Multi-drugresistance-associatedprotein2[MRP2/ABCC2]Breastcancer-resistanceprotein[BCRP/ABCG2]Organicanion-transportingpolypeptidefamilyOATP1A2[OATP-A]/SLCO1A2OATP1B1[OATP-C]/SLCO1B1OATP1B3[OATP8]/SLCO1B3OATP2B1[OATP-B]/SLCO2B1OrganicaniontransporterfamilyOAT1/SLC22A6OAT2/SLC22A7OAT3/SLC22A8OrganiccationtransporterfamilyOCT1/SLC22A1OCT2/SLC22A2MDR13435CTaffectsmRNAstabilityPharmacogeneticsandGenomics2005,15:693–704ABCB13435位多态性对药物转运功能的影响MDR12677GT/A突变携带者治疗卵巢癌效果更好ClinCancerRes.2006Feb;12(3):854-9.二、ABCC2ABCC2又名多药耐药相关蛋白2（multidrugresistance-associatedprotein2，MRP2），或小管多种有机阴离子转运体（canalicularmultispecificorganicaniontransporter，cMOAT）；主要分布于肝细胞的管腔（顶）膜和肾近端小管细胞的管腔膜侧，少部分位于肠道，胆囊上皮细胞，胚胎以及血脑屏障的内皮细胞等极性细胞的顶膜。ABCC2在肠道中的表达以在十二指肠最高，从十二指肠到结肠，逐渐降低。ABCC2的主要功能：1、限制肠腔内药物摄入肠细胞；2、限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内；3、将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙，加快药物从这些组织部位的消除。因此，ABCC2在药物的吸收、分布和排泄过程中起着非常重要的作用。ABCC2能将多种化疗药物从细胞内泵出细胞以降低细胞内药物浓度和减轻细胞毒作用，进而可使机体对肿瘤药物产生耐药。ABCC2表达特征与恶性肿瘤化疗效果有密切关系，高表达者化疗效果不佳，甚至无效，而低表达则疗效较好。ABCC2在肝癌细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞等癌细胞上过表达，是造成肿瘤细胞多药耐药的主要原因之一。肿瘤细胞过表达ABCC2，促进化疗药物的排出可能是自我保护的一种方式。ABCC2与多药耐药ABCC2的基因结构和基因多态性PharmacogeneticsandGenomics2009,19:206–216与野生型相比，Arg723Gln突变对HEK293细胞的半数抑制浓