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核酸类药物

核酸（nucleicacid）存在于一切生物细胞中，是由许多核苷酸以3′，5′-磷酸二酯键连接而成的大分子化合物。核苷酸又由碱基、戊糖和磷酸三部分组成，碱基与戊糖组成的单元叫核苷。核酸又分为脱氧核糖核酸（deoxyribonucleicacid，DNA）和核糖核酸（ribonucleicacid，RNA），DNA主要存在于细胞核的染色体中，RNA主要存在于细胞的微粒体中。

1868年瑞士生化学家Miescher首先从脓细胞中分离出细胞核，进而从中提取到含有氮、磷特别丰富的酸性物质，当时Miescher称其为核素（nuclein）。20年后，人们根据该物质来自细胞核且呈酸性，故改称为核酸。德国生化学家Kossel率先系统地研究了核酸的分子结构，并且从核酸的水解产物中分离出一些含氮的化合物，分别命名为腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶，Kossel因此而获得了1910年的诺贝尔医学与生理学奖。Kossel的学生、美国生化学家Levine进一步证明了核酸中含有两种由5个碳原子组成的糖分子，并证明了这两种五碳糖的不同性质，酵母核酸含有核糖，而胸腺核酸里的糖类似核糖，只是分子中少了1个氧原子，故称其为脱氧核糖，含磷化合物是磷酸。大约半个世纪以后，生化学家Todd把这三个“元件”比较简单的碎片，相互连接组合起来，称之为核苷酸，并且通过化学反应将各种核苷酸连接起来，从而获得了1957年的诺贝尔化学奖。英国物理学家Crick和美国生化学家Watson则划时代地提出核酸分子模型，从而揭开了研究核酸的崭新序幕。

第一节

核酸类药物分类与性质

随着近代分子生物学的发展，人们对于核酸类物质在调控机体生理平衡作用的认识加深，应用于临床的核酸及其衍生物类生化药物愈来愈多，初步形成了核酸生产工业。随着对核酸秘密的揭示，对生命现象认识的不断深入，利用核酸治疗危害人类健康的各种疾病，将会有新的突破，核酸类药物的应用将更加广泛。

一、核酸类药物分类

核酸类药物是指具有药用价值的核酸、核苷酸、核苷、碱基及其衍生物。除了具有天然结构的核酸类物质以外，具有自然结构碱基、核苷、核苷酸结构类似物或聚合物也属于核酸类药物。依据核酸类药物的来源不同，可将此类药物主要分为两类。

（一）天然结构的核酸类药物

具有天然结构的核酸类药物本身即是生物体合成的原料，或是蛋白质、脂肪、糖等生物合成、降解以及能量代谢的辅酶。这类物质主要包括肌苷、腺苷三磷酸（ATP）、辅酶A、脱氧核苷酸、肌苷酸、鸟苷三磷酸（GTP）、胞苷三磷酸（CTP）、尿苷三磷酸（UTP）、腺嘌呤、腺苷、5′-核苷酸混合物、2′，3′-核苷酸混合物、辅酶I等。机体缺乏这类物质会使生物体代谢造成障碍，发生疾病。提供这类药物有助于改善机体的物质代谢和能量代谢平衡，加速受损组织的修复，促使机体恢复正常生理机能。此类药物临床广泛应用于血小板减少症、白细胞减少症、急慢性肝炎、心血管疾病、肌肉萎缩等代谢障碍性疾病的治疗。

（二）核苷、核苷酸结构类似物或聚合物

核苷、核苷酸结构类似物或聚合物具有碱基、核苷、核苷酸等自然结构，属于其类似物或聚合物，是当今治疗病毒、肿痛、艾滋病的重要药物，也是产生干扰素、免疫抑制剂的临床药物。这类药物大部分由自然结构的核酸类物质通过半合成生产。临床上用于抗病毒的这类药物有氟代胸苷、叠氮胸苷、5′-碘脱氧尿苷、三氮唑核苷、无环鸟苷、丙氧鸟苷、阿糖腺苷、双脱氧肌苷等8种。此外还有氮杂鸟嘌呤、巯嘌呤、氟胞嘧啶、肌苷二醛、聚肌胞、阿糖胞苷等都已用于临床。

二、核酸类药物性质

核酸类药物性质可以分为五大类，第一大类是性状、溶解性、电离性等理化性质；第二大类是核酸类药物的水解产物可以和酚类、苯胺类化合物产生颜色反应；第三大类是核酸类药物受到某些理化因素的作用，会发生变性；第四大类是核酸类药物如核苷酸由磷酸、碱基和核糖组成，为两性电解质，在一定pH条件下可解离而带有电荷；第五大类由于核酸、核苷酸类物质都含有嘌呤、嘧啶碱，因此都具有共轭双键，故对紫外光有强烈的吸收。

（一）理化性质

RNA和核苷酸的纯品都呈白色结晶性粉末，DNA则为白色类似石棉样的纤维状物。除了肌苷酸、鸟苷酸具有比较鲜的味道外，其余的核酸和核苷酸大都呈酸味。

RNA、DNA和核苷酸都是极性化合物，一般能溶于水，不溶于乙醇、氯仿等有机溶剂。它们的钠盐比游离酸更易溶于水，其中RNA钠盐在水中的溶解度可达到40g/L（4%）。在酸性溶液中，RNA、DNA和核苷酸分子中的嘌呤易被水解下来，分别成为具有游离糖醛基的无嘌呤核酸和磷酸酯。而在中性或弱酸性溶液中较稳定。

RNA、DNA在生物细胞内都与蛋白质结合成核蛋白，RNA蛋白、DNA蛋白在盐溶液中的溶解度受盐浓度的影响不同。DNA蛋白在低浓度盐溶液中，如在0.14mol/L的氯化钠液中溶解度最低，