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脂类药物

脂类是由脂肪酸与醇作用生成的酯或类似物，广泛存在于生物体内，是动植物体的重要组成成分。由于脂类分子中碳氢比例较高，其共同的特性为不溶或微溶于水，易溶于乙醚、三氯甲烷、苯、二硫化碳、热乙醇等有机溶剂，可采用这些有机溶剂将脂类化合物从细胞或组织中提取出来。脂类具有重要的生物学功能，它是构成生物膜的重要物质，几乎细胞所含的全部磷脂类都集中在细胞膜中。生物膜的许多特性，如柔软性、对极性分子的不可通透性和高电阻性等都与脂类有关。脂类同时也是机体代谢所需燃料的贮存形式和运输形式。在机体表面的脂类，有防止机械损伤、防止热量散发等保护作用。脂类作为细胞表面物质与细胞识别、种特异性和组织免疫等生理过程有密切关系。

脂类在体内以游离或结合形式存在于组织细胞中，其中具有特定生理药理效应者称为脂类药物。脂类药物在生物化学上分为单纯脂类如甘油三酯、蜡等，复合脂类如磷脂、糖苷脂等，以及异戊二烯系脂如多萜类、固醇和类固醇等。脂类药物根据化学结构分类见表13-1。

表13-1脂类药物根据化学结构分类

第一节

脂类药物的分离纯化及用途

从动植物体内提取分离脂类药物需要依据脂类化合物的种类、理化性质及在细胞中存在的状态来选择适合的分离纯化方法。各种脂类化合物的结构组成相差较大，性质上除微溶或不溶于水，易溶于氯仿、乙醚、苯及石油醚等有机溶剂外，其他性质相同之处甚少，无规律可循。因此其来源和生产方法也多种多样，有的可从动植物细胞或微生物细胞中直接提取，有的可通过化学全合成或半合成法制备，有的可由微生物发酵或酶转化法生产制得。脂类药物药理效应及临床应用也各不相同，如前列腺素E?2?（prostaglandin，PGE?2?）有催产及引产作用，牛磺熊去氧胆酸有解热降温及消炎作用，而血卟啉则为癌症激光疗法辅助剂等。

一、脂类药物制备

脂类药物以游离或结合形式广泛存在于生物体的组织细胞中，可通过生物组织抽提、微生物发酵、动植物细胞培养、酶转化及化学合成等途径制得，工业生产中常依其存在形式及各组成成分性质采取不同的提取、分离及纯化方法。

1.直接抽提法?在生物体或生物转化反应体系中，有些脂类药物是以游离形式存在的，如卵磷脂、脑磷脂、亚油酸、花生四烯酸及前列腺素等。通常根据各种成分在溶剂中溶解性的不同，采用相应溶剂系统从生物组织或反应体系中直接抽提出粗品，再经相应技术进行分离纯化获得纯品。

2.水解法?自然界中脂类多是以与其他成分构成复合物的结合形式存在，含这些成分的组织需经水解或适当处理后再水解，然后采用适当方法分离纯化制得脂类药物。中性和非极性脂类以分子间力与脂类、蛋白质结合，极性脂类一般是靠氢键、静电力与蛋白质结合，脂肪酸类以酯、酰胺、糖苷键等与糖分子共价结合。疏水结合的脂类一般采用非极性溶剂抽取，与生物膜结合的脂类则用极性强的溶剂通过断开氢键达到提取分离效果，以共价结合的脂类多采用酸或碱水解。如脑干中胆固醇酯经丙酮抽提，浓缩后残留物用乙醇结晶，再用稀硫酸水解和结晶才能获得胆固醇。原卟啉以血红素形式与珠蛋白通过共价结合成血红蛋白，后者在氯化钠饱和的冰醋酸中加热水解得血红素，血红素于甲酸中加铁粉回流还原后除铁，经分离纯化得到原卟啉。辅酶Q?10?（CoQ?10?）与动物细胞内线粒体膜蛋白结合成复合物，因此从猪心提取辅酶Q?10?时，需将猪心绞碎后用氢氧化钠水解，然后用石油醚抽提再纯化制得。在胆汁中，胆红素大多与葡萄糖醛酸结合成共价化合物，故提取胆红素需先用碱水解胆汁，之后用有机溶剂抽提。胆汁中胆酸大都与牛磺酸或甘氨酸形成结合型胆汁酸，要获得游离胆酸，需将胆汁用10%氢氧化钠加热水解后再分离纯化获得纯品。

3.化学全合成或半合成法?来源于生物体内的某些脂类药物可以以有机化合物或来源于生物体的某些成分为原料，采用化学全合成或半合成法制备。如用香兰素及茄尼醇为原料合成CoQ?10?，其过程是先将茄尼醇延长一个异戊烯单位，使成10个异戊烯重复单位的长链脂肪醇；另将香兰素经乙酰化、硝化、甲基化、还原和氧化合成2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌。上述二化合物在ZnCl?2?或BF?3?催化下缩合成氢醌衍生物，经Ag?2?O氧化得CoQ?10?。另外以胆酸为原料经氧化或还原反应可分别合成去氢胆酸、鹅去氧胆酸及熊去氧胆酸，称为半合成法。上述三种胆酸分别与牛磺酸缩合，制得具有特定药理作用的牛磺去氢胆酸、牛磺鹅去氧胆酸及牛磺熊去氧胆酸。血卟啉衍生物是以原卟啉为原料，经氢溴酸加成反应的再经水解后制得。

4.生物转化法?微生物发酵、动植物细胞培养及酶工程技术可统称为生物转化法。来源于生物体的多种脂类药物可采用生物转化法生产。如用微生物发酵法或烟草细胞培养法生产CoQ?10?；用紫草细胞培养生产紫草素，产品已商品化；另外以花生四烯酸为原料，用绵羊精囊、Achlyaam